Který laboratorní indikátor je charakteristický pro hyperparatyreózu?

Subklinická hypotyreóza (SH) je syndrom způsobený přetrvávajícím hraničním poklesem hladiny hormonů štítné žlázy v těle, při kterém je stanovena normální hladina T4 v kombinaci se středně zvýšenou hladinou TSH. FH je nejčastější dysfunkce štítné žlázy.

Klíčová slova

Pro citaci:

Sych Yu.P., Fadeev V.V., Melnichenko G.A., Syrkin A.L., Roitman A.P. Poruchy metabolismu lipidů u subklinické hypotyreózy. Problémy endokrinologie. 2004;50(3):48-52. https://doi.org/10.14341/probl11429

Citace:

Sych Yu.P., Fadeev V.V., Mel’nichenko G.A., Syrkin A.L., Roitman A.P. Poruchy metabolismu lipidů u subklinické hypotyreózy. Problémy endokrinologie. 2004;50(3):48-52. (V ruštině.) https://doi.org/10.14341/probl11429

[1] Definice a epidemiologie

Subklinická hypotyreóza (SH) je syndrom způsobený přetrvávajícím hraničním poklesem hladiny hormonů štítné žlázy v těle, při kterém je stanovena normální hladina T₄ v kombinaci se středně zvýšenými hladinami TSH [4]. FH je nejčastější dysfunkcí štítné žlázy [26]. Na rozdíl od HS se při zjevné nebo manifestní hypotyreóze spolu se zvýšením hladiny TSH stanoví snížená hladina T₄.

Podle různých autorů se prevalence FH v běžné populaci pohybuje od 6 do 8 % [14, 33, 46]. Výskyt FH se liší v závislosti jak na pohlaví, tak na věku. U žen se HS vyskytuje 2–2,5krát častěji než u mužů [6, 10]. U žen nad 60 let je prevalence FH 10 % [10, 14] a u žen nad 75 let – 17,4 % [28].

I přes dostatečnou prevalenci HS je postoj klinických lékařů k ní stále nejednoznačný. Někteří ji vnímají pouze jako „laboratorní fenomén“, který vyžaduje pouze dynamické pozorování [17], jiní považují SH za minimální deficit funkce štítné žlázy [27, 38]. V důsledku toho je postoj k předepisování substituční terapie levothyroxinem (L-T) pro FH je₄) je také nejednoznačný.

Přestože se v názvu objevuje slovo „subklinický“, FH je často doprovázeno mnoha nespecifickými klinickými projevy.

Důkladný rozhovor s pacienty může odhalit potíže, jako je slabost, únava, suchá kůže,

zácpa atd. [16]. Většina pacientů s FH identifikovaným během screeningu má alespoň jeden symptom, který se vyskytuje u hypotyreózy [19, 40]. Silným argumentem ve prospěch skutečnosti, že FH je minimální pokles funkce štítné žlázy, a nikoli pouze soubor laboratorních parametrů, je vysoká prevalence souběžných poruch metabolismu lipidů. V tomto přehledu literatury tento aspekt problému SG probereme podrobně.

Dyslipidémie a zejména dyslipoproteinémie mají velký klinický význam, protože jsou spojeny s rozvojem a progresí aterosklerózy, ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších onemocnění. Prospektivní klinické studie prokázaly, že prevence dyslipoproteinémie u jedinců s rizikem IHD a její korekce u pacientů s IHD zpomaluje růst aterosklerotických plátů a dokonce podporuje jejich regresi. Dyslipidemie se dělí na hlavní, způsobené určitými genetickými faktory a sekundární, vyvíjející se pod vlivem vnějších faktorů (výživových) a / nebo na pozadí jiných onemocnění. V roce 1967 Fredrickson, Levy a Lees navrhli klasifikaci založenou na výsledcích stanovení hladin celkového cholesterolu (TC), triglyceridů (TG) a na datech z elektroforézy a ultracentrifugace plazmatických lipoproteinů (LP). Fredrickson a kol. popsali 5 typů hyperlipidemie, z nichž každý je charakterizován specifickým vzorem LP. Tato klasifikace byla později revidována odborníky WHO (tab. 1) [1, 12].

Tato klasifikace má však řadu nevýhod, z nichž hlavní je ta, že LP fenotypy neodpovídají genetickým defektům, které tyto typy definují (stejný typ lze nalézt u různých onemocnění). Navíc hyperlipoproteinémie jakéhokoli typu může být primární nebo sekundární. Proto se v poslední době stala populárnější klasifikace založená na deskriptivním principu [43]. V souladu s ní hlavní primární hyperlipoproteinémie jsou familiární hypercholesterolémie, familiární defekt apoproteinu B100 (apoB), familiární dysbetalipoproteinemie, familiární hypertriglyceridémie, familiární hyperlipoproteinemie s fenotypem V, familiární deficit lipoproteinové lipázy (LPL); familiární smíšená hyperlipoproteinémie. Sekundární hyperlipoproteinémie může být způsobeno nemocemi doprovázenými poruchami metabolismu (obezita, cukrovka, alkoholismus, hypotyreóza, onemocnění jater a ledvin), nebo v důsledku sedavého životního stylu, kouření či špatné stravy.

1. Dyslipidémie se zjevnou hypotyreózou

Téměř u všech lidí s hypotyreózou jsou diagnostikovány určité poruchy metabolismu tuků [21]. Asi 95 % všech pacientů se zjevnou hypotyreózou má hypercholesterolémii. U hypotyreózy je důsledkem zvýšené reabsorpce cholesterolu ve střevě a poklesu lipogenní aktivity jater a je spojena i se zpomalením katabolismu LDL a zvýšením jejich obsahu v krvi [3]. Triglyceridémie se vyskytuje u zjevné hypotyreózy přibližně v 5 % případů, ale kombinace hypercholesterolémie a triglyceridémie je pozorována ve 40–70 % případů [28]. Podle G. Thompsona [43] se s hypotyreózou ve většině případů rozvíjí hyperlipidémie typu II nebo II, zřídka – typu Ill nebo IV (klasifikace WHO, 1970).

Hormony štítné žlázy jsou nezbytné pro vazbu LDL na jeho receptory. Při hypotyreóze dochází k poklesu hustoty LDL receptorů na fibroblastech, v játrech a dalších tkáních [28, 43]. Při hypotyreóze se cholesterol, jehož hlavním přenašečem je LDL, hromadí v krvi, protože tkáňové receptory nejsou schopny interagovat s LDL tak rychle jako normálně. Po obnovení euthyroidního stavu je pozorován opačný vývoj tohoto jevu. Kromě LDL cholesterolu se u zjevné hypotyreózy zvyšují hladiny LDLP a apolipoproteinu A (apoA).

Při hypotyreóze klesá hladina lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL), který má antiaterogenní vlastnosti. Někteří výzkumníci s manifestní hypotyreózou však zaznamenali paradoxní zvýšení koncentrace HDL cholesterolu. To lze vysvětlit několika důvody. Aktivita LPL v tukové tkáni je u hypotyreózy snížena, stejně jako adrenergní regulace lipolýzy v lidských adipocytech [45]. To způsobuje hromadění HDL, který je přímo ovlivněn LPL, v krvi. Snížená clearance HDL, pravděpodobně v důsledku snížené aktivity jaterní triglyceridové lipázy, také vysvětluje zvýšené hladiny HDL v krvi. Obnovení euthyroidního stavu eliminuje obě tyto poruchy [28].

Snížení funkce štítné žlázy ovlivňuje metabolismus nejen lipidů, ale i apolipoproteinů – strukturních

Typy hyperlipidémie [12]

Reziduální složky chylomikronů

Poznámka. N- norma; T – zvýšení; VLDL – lipoprotein s velmi nízkou hustotou; LPPP – lék střední hustoty; LDL – lipoprotein s nízkou hustotou.

Prevalence FH u jedinců s hypercholesterolemií

([20] se změnami)

proteiny léčiva zapojené do transportu, metabolismu a zpětného vychytávání cholesterolu a dalších lipidů z tkání. V případech zjevné hypotyreózy je zaznamenána akumulace anoAI a apoE v krvi (viz níže) [39].

Nejsložitější a nejkontroverznější zůstává problematika změn metabolismu lipidů u FH. U jedinců s hypercholesterolemií je FH detekována 2–3krát častěji než bez ní [14, 42]. Na druhé straně pacienti s FH tvoří jen malou část všech jedinců s hyper- a dyslipidémií. Mezi onemocněními, u kterých se sekundární dyslipidemie vyskytují, je frekvence jejich výskytu u pacientů s FH na druhém místě hned za diabetes mellitus [24, 28]. V tabulce Tabulka 2 ukazuje data od různých autorů, kteří studovali prevalenci FH u jedinců s hypercholesterolemií.

Povaha poruch metabolismu lipidů u FH by se teoreticky neměla lišit od zjevné hypotyreózy. Různé studie však zjistily různé změny. V tabulce Obrázek 3 uvádí údaje o obsahu lipidů u pacientů s FH a jejich změnách během substituční terapie L-T.₄.

Podle Národního programu identifikace, klasifikace a léčby hypercholesterolémie u dospělých je hladina celkového cholesterolu hlavním rizikovým faktorem pro vznik ischemické choroby srdeční. Tento závěr je založen jak na studiích případových kontrol, tak na prospektivních pozorováních, z nichž největší je Framinghamská studie [43]. Riziko ICHS se výrazně zvyšuje, pokud hladiny cholesterolu v séru překročí 6,5 mmol/l, a prudce se zvyšuje při hodnotách nad 7,8 mmol/l. Nejnižší výskyt onemocnění koronárních tepen byl pozorován u mužů s hladinou cholesterolu pod 5,2 mmol/l [35].

Dosud neexistují žádné přesvědčivé důkazy o tom, že by minimální snížení funkce štítné žlázy mělo nějaký vliv na hladinu celkového cholesterolu v krvi. Jak vyplývá z tabulky. 3, většina výzkumníků zaznamenává zvýšení hladiny celkového cholesterolu v krvi u pacientů s FH. Stupeň zvýšení hladiny cholesterolu v séru se liší od významného [47] až po střední a dokonce malý [42]. Podle A. Bindelse a kol. [14] se prevalence FH u žen s hypercholesterolemií zvyšuje téměř 2krát ve srovnání s ženami s normálními hladinami cholesterolu v krvi. Zvýšení hladiny TSH u žen o 1 mU/l je doprovázeno zvýšením hladiny cholesterolu o 0,09 mmol/l, u mužů je totéž o 0,16 mmol/l.

Některé průřezové studie však neodhalily signifikantní rozdíly v hladinách cholesterolu u zdravých jedinců a pacientů s FH [6, 17,40]. Ve studii V. Althause et al.[6] Hladiny lipidů byly hodnoceny u 52 pacientů s FH (průměrná hladina TSH 8,6 mU/l) ve srovnání s kontrolní skupinou (28 osob odpovídajících pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti – BMI). Pacienti s FH měli zvýšenou hladinu LDL cholesterolu (p < 0,01) a sníženou frakci HDL cholesterolu (p < 0,05). Koncentrace TG a celkového cholesterolu se nelišily od normy. Mezi hladinami celkového cholesterolu a volného T byla nalezena statisticky významná negativní korelace₄. Pozitivní korelace byla zaznamenána mezi poměrem cholesterol/HDL a hladinami TSH.

L-T substituční terapie₄ obvykle pomáhá snížit závažnost hypercholesterolémie. V metaanalýze studií publikovaných před rokem 1996 V. Tanis et al. [42], L-T terapie₄ u pacientů s FH vedlo ke snížení hladiny celkového cholesterolu v séru o 0,4 mmol/l (95% interval spolehlivosti 0,2-0,6 mmol/l) bez ohledu na výchozí hladinu cholesterolu. Pozoruhodný je fakt, že u většiny pacientů nebylo dosaženo normální hladiny cholesterolu v krvi [42]. Další rozsáhlou kvantitativní analýzu literárních dat provedli M. Danese et al. v roce 2000. Ukázalo se, že v 11 ze 13 prací vybraných k analýze u pacientů s FH došlo vlivem L-T k poklesu hladiny celkového cholesterolu.₄ v průměru o 0,24 mmol/l (7,9 mg/dl), nebo o 5 %. Pro LDL cholesterol byly tyto hodnoty 0,26 mmol/l (10 mg/dl). Tedy substituční terapie L-T₄ u FH umožňuje dosáhnout mírného snížení hladin celkového cholesterolu a LDL cholesterolu. Stupeň poklesu hladiny cholesterolu byl přímo úměrný jeho počáteční hladině. Největší pozitivní efekt byl pozorován u jedinců s počáteční hladinou cholesterolu nad 6,21 mmol/l (tato hladina cholesterolu je podle Americké asociace pro aterosklerózu nejnepříznivější) a po normalizaci hladin TSH u pacientů, kteří užívali L-T na nějakou dobu₄, ale v dávkách nedostačujících k adekvátní kompenzaci hypotyreózy [20].

A. LDL. LDL v lidském těle je hlavním nosičem esterů cholesterolu do periferních tkání pro stavbu membrán, syntézu steroidních hormonů a tvorbu žlučových kyselin. Oproti jiným typům léků obsahují maximální množství cholesterolu (až 50 % hmoty částic), a proto mají maximální aterogenní účinek. Nadbytek LDL je jedním z hlavních rizikových faktorů pro rozvoj aterosklerózy. Vztah mezi hladinou celkového cholesterolu a výskytem onemocnění koronárních tepen je téměř zcela určen obsahem LDL v plazmě. Tato závislost přetrvává jak u mužů, tak u žen starších než středního věku [29]. Předpokládá se, že LDL se stává aterogenní pouze po určitých transformacích, zejména peroxidaci nebo jiné modifikaci.

Většina výzkumníků zaznamenala akumulaci LDL v krvi pacientů s FH (viz tabulka 3). Hladina LDL u FH koreluje pozitivně s hladinou TSH a negativně s hladinou volného T₄ [6]. L-T substituční terapie₄ obvykle doprovázena významným poklesem hladiny LDL [8, 15]. Nicméně N. Lithell a kol. [34] nezaznamenali významný pozitivní účinek užívání L-T₄ na hladinu LDL v séru pacientů s FH. Ve výše uvedené analýze M. Danese et al. [20] pokles koncentrace LDL po dosažení eutyreózy byl v průměru 0,26 mmol/l (10 mg/dl).

B. HDL. HDL zajišťuje především reverzní transport cholesterolu z buněk periferní tkáně do jater, kde dochází k jeho katabolismu. Jsou schopny přijímat cholesterol z plazmatických membrán buněk a z povrchu LPL bohatého na TG, kde se stává nadbytečným, když LPL působí na tyto částice. Po příjmu cholesterolu jej transportují do jater k následné oxidaci na žlučové kyseliny. Kromě cholesterol-akceptorové aktivity je třeba upozornit na další důležitou vlastnost HDL – schopnost stabilizovat částice LDL a chránit je před modifikačními změnami, včetně aterogenních [2]. Obecně platí, že poměr LDL/HDL má v lidském těle rozhodující význam. Pokud je tento poměr z jakéhokoli důvodu zvýšen, dochází k tvorbě modifikovaného LDL rychleji, pokud je snížen, probíhá pomaleji. Framinghamská studie prokázala statisticky významnou inverzní korelaci mezi HDL cholesterolem a rozvojem ICHS bez ohledu na pohlaví v jednorozměrných i vícerozměrných analýzách. Nepopiratelný ochranný efekt vysokých koncentrací HDL byl patrný až do 80. roku věku, zatímco nízké koncentrace HDL byly spojeny s rizikem ICHS při jakékoli hladině celkového cholesterolu, včetně hladiny cholesterolu pod 5,2 mmol/l [18].

U FH se snižuje obsah HDL v krvi [6, 17, 31, 32] a zvyšuje se i poměr celkový cholesterol/HDL, což zvyšuje riziko rozvoje aterosklerózy u pacientů s FH. Podle jiných zdrojů neexistují žádné významné rozdíly v sérových koncentracích HDL u jedinců odpovídajícího pohlaví a věku s a bez FH [40, 44].

L-T substituční terapie₄ u FH je obvykle doprovázeno zvýšením koncentrací HDL [17, 32]. Nicméně podle M. Danese et al. [20], u pacientů s FH nebyl signifikantní účinek užívání L-T₄ na úroveň HDL.

B. Lipoprotein (a). Při zvažování poruch lipidů u FH si zasluhuje zvláštní pozornost lipoprotein (a)—LP(a). LP(a) je jedinečný protein-lipidový komplex, který patří k LP obsahujícímu apoB a je meziproduktem v hustotě mezi LDL a HDL. Lp(a) se liší od LDL chemickým složením. Nejvýznamnější je přítomnost unikátního apoproteinu – apo(a). Na základě epidemiologických a populačních studií provedených v mnoha zemích světa lze považovat souvislost mezi zvýšenými koncentracemi Lp(a) s rozvojem aterosklerózy, poškozením koronárních tepen a infarktem myokardu [2]. LP(a) je nezávislý rizikový faktor IHD. U jedinců s nízkými hladinami lipidu(a) nejsou žádné abnormality v metabolismu lipidů a lipidů, stejně jako jakákoli jiná patologie spojená s rozvojem aterosklerózy. Předpokládá se, že koncentrace Lp(a) 20-30 mg/dl je maximální přípustná pro zdravého člověka; překročení této úrovně je považováno za patologické.

M. Yildirimkaya a kol. [47] provedli studii s cílem vyhodnotit hladiny Lp(a) a apoB u 20 pacientů s FH ve srovnání s 20 zdravými kontrolami odpovídajících pohlaví, věku a BMI.

U pacientů s FH bylo zjištěno signifikantní zvýšení koncentrací apoB, celkového cholesterolu a LDL ve srovnání s kontrolami. U HS průměrná koncentrace Lp(a) před zahájením substituční terapie L-T₄ byla 163 ± 15 mg/l, což se ukázalo být mírně vyšší než u kontrolní skupiny (131 ± 15 mg/l). Užívání L-T₄ v dávce 25 mcg denně po dobu 3 měsíců po dosažení eutyreózy vedlo k poklesu koncentrací Lp(a) ze 163 na 126 mg/l (23% pokles; p < 0,001). Hladina celkového cholesterolu klesla o 7 %, LDL cholesterolu o 12 % a apoB o 112 %. V hlavní skupině zůstaly hladiny TG a HDL cholesterolu nezměněny před i po léčbě [47]. Podobné údaje získali A. Kung et al. [31]. Navíc hlásili zvýšené hladiny apoA a apoB ve srovnání s hladinami u kontrol.

Sérové ​​lipidy a apoproteiny u pacientů s FH