Doktor lékařských věd, profesor katedry urgentní medicíny Severozápadní státní lékařské univerzity pojmenované po. I.I. Mečnikov“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace.
Kontaktní informace: GBOU VPO “North-Western State Medical University pojmenované po. I.I. Mečnikov” Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, st. Kirochnaja, 41 let, Petrohrad, Rusko, 191015. E-mail: ruksin@mail.ru (Ruksin Viktor Viktorovič).
Severozápadní státní lékařská univerzita pojmenovaná po. I.I. Mečnikov, Petrohrad
Rusko
Postgraduální student Katedry urgentní medicíny Severozápadní státní lékařské univerzity. I.I. Mečnikov“ z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace �
Pohotovostní oddělení polikliniky č. 17, Petrohrad
Rusko
Lékař na pohotovosti kliniky č. 17
Pohotovostní oddělení polikliniky č. 17, Petrohrad
Rusko
Lékař na pohotovosti kliniky č. 17
Pohotovostní oddělení polikliniky č. 8, Petrohrad
Rusko
Lékař na pohotovosti kliniky č. 8
Reference
1. Gaponova N.I., Plavunov N.F., Tereshchenko S.N. a další Klinická a statistická analýza arteriální hypertenze komplikované hypertenzní krizí v Moskvě za období 2005–2009. – [Elektronický zdroj]. – http://lehenie-gipertonii/info.
2. Ruksin V.V., Grishin O.V., Yashchenkova S.V. a další.Urgentní lékařská péče pro vysoký krevní tlak // Systémová hypertenze. — 2011. — T. 8, č. 1. — S. 21–
3. / Ruksin V.V., Grishin O.V., Yaschenkova S.V. a kol. Urgentní zdravotní péče při zvýšení krevního tlaku // Systémová hypertenze [Sistemnye Gipertenzii]. – 2011. – Sv. 8, č. 1. – S. 21–26 [ruština].
4. Oganov R.G. Průvodce pohotovostní lékařskou péčí / ed. S. F. Bagnenko a další – M.: GEOTAR-Media, 2007. – 816 s. / Oganov R.G. Směrnice pro ambulance/Ed. od Bagnenko S.F. a kol. – Moskva: GEOTAR Media, 2007. – S. 816 [ruština].
5. Ruksin V.V. Krátký průvodce urgentní kardiologií. – Petrohrad: InformMed, 2009. – 415 s. / Ruksin V.V. Rychlý průvodce pohotovostní kardiologií. – Petrohrad: InformMed, 2009. – S. 415 [ruština].
6. Frye C., Vance M. Hypertenzní krize a infarkt myokardu po masivním předávkování klonidinem // Ann. Pharmacother. – 2000. – Sv. 34, č. 5. – S. 611–615.
7. Varon J., Marik P. Klinický přehled: Management hypertenzních krizí // Crit. Péče. – 2003. – Sv. 7, č. 5. – S. 374–384.
8. Ruksin V.V., Grishin O.V., Kuzněcov A.V. a další Porovnání účinnosti a bezpečnosti klonidinu a moxonidinu pro pohotovostní péči // Pohotovostní lékařská péče. – 2009. – T. 10, č. 4. – S. 13–20. / Ruksin V.V., Grishin O.V., Kuzněcov A.V. a kol. Srovnání účinnosti a bezpečnosti klonidinu a moxonidinu pro pohotovostní péči // Ambulance [Skoraya Pomoshch]. – 2009. – Sv. 10, č. 4. – S. 13–20 [ruština].
9. Ceyhan V., Karaaslan Y., Caymaz O. Srovnání sublingválního kaptoprilu a sublingválního nifedipinu u hypertenzních mimořádných událostí // Jаp. J. Pharmacol. – 1990. – č. 52. – S. 189–193.
10. Angeli P., Chiesa M., Caregaro L. a kol. Srovnání sublingválního kaptoprilu a nifedipinu při okamžité léčbě hypertenzních mimořádných událostí // Arch. Internovat. Med. – 1991. – č. 151. – S. 678–682.
11. Komsuoglu S., Komsuoglu B., Ozmenoglu M. et al. Perorální nifedipin v léčbě hypertenzních krizí u pacientů s hypertenzní encefalopatií // Int. J. Cardiol. – 1992. – č. 34. – S. 277–282.
12. Mansur A.P., Ramires J.A., Avakian S.D. a kol. Porovnání účinků diazepamu, nifedipinu, propranololu a kombinace nifedipinu a propranololu při sublingválním podání u pacientů s hypertenzní krizí // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. – 1991. – Sv. 57, č. 4. – S. 120–128.
13. Kastrati A., Ibrahimi E. Nifedipin, captopril, metoprolol a nifedipin s metoprololem v hypertenzní krizi v prostředí neintenzivní péče // J. Assoc. Lékaři z Indie. – 1996. – Sv. 22, č. 2. – S. 230–238.
14. Chazova I.E., Ratova L.G., Boytsov S.A. a další Diagnostika a léčba arteriální hypertenze (Doporučení Ruské lékařské společnosti o arteriální hypertenzi a Všeruské vědecké společnosti kardiologů) // Systémová hypertenze. – 2010. – č. 3. – S. 5–27. / Chazova I.E., Ratova L.G., Boitsov S.A. a kol. Diagnostika a léčba hypertenze (Směrnice pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze Ruské lékařské společnosti pro arteriální hypertenzi a Všeruské kardiologické společnosti) // Systémové hypertenze [Sistemnye Gipertenzii]. – 2010. – č. 3. – S. 5–27 [ruština].
15. Battegay E., Lip G., Bakris G. Hypertenzní mimořádné události a naléhavé případy: Nekontrolovaná těžká hypertenze // Hypertenze – principy a praxe. – 2005. – S. 651–669.
Bílý nebo téměř bílý prášek s bodem tání 197–205 °C a molekulovou hmotností 241,68.
Farmakologie
Farmakodynamika
Na zvířecích modelech se ukázalo, že moxonidin je relativně silné antihypertenzivní činidlo. Dostupné experimentální údaje naznačují, že místem aplikace antihypertenzního účinku moxonidinu je centrální nervový systém. Moxonidin se váže na I1-imidazolinové receptory a v menší míře s α2-adrenoreceptory. Zdá se, že terapeutický účinek moxonidinu je způsoben interakcí s I1– a α2-receptory umístěné v rostrální ventrolaterální medulla oblongata, což vede ke snížení aktivity sympatických nervů.
Moxonidin se liší od ostatních centrálně působících antihypertenziv svou nízkou afinitou k centrálnímu α2-adrenergní receptory ve srovnání s I1– imidazolinové receptory. Předpokládá se, že nejčastější vedlejší účinky centrálně působících antihypertenziv (sedace a sucho v ústech) jsou zprostředkovány stimulací α.2-adrenoreceptory. U lidí vede užívání moxonidinu ke snížení systémové vaskulární rezistence a následně ke snížení krevního tlaku.
Farmakokinetika
U lidí je absorpce moxonidinu přibližně 90 % perorální dávky, nepodléhá metabolismu prvního průchodu játry a jeho biologická dostupnost je 88 %. Příjem potravy neovlivňuje farmakokinetiku moxonidinu. Moxonidin je metabolizován 10–20 % otevřením imidazolinového kruhu, hlavně na 4,5-dehydromoxonidin a derivát guanidinu. Hypotenzní účinek 4,5-dehydromoxonidinu je pouze 1/10 a derivát guanidinu je menší než 1/100 hypotenzního účinku moxonidinu. Tmax moxonidin v krevní plazmě je 30–180 minut po podání ve formě potahované tablety.
Vazba moxonidinu na plazmatické proteiny je asi 10 % (Vss= (1,8±0,4) l/kg). Moxonidin a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány ledvinami. Více než 90 % dávky se vyloučí ledvinami během prvních 24 hodin po podání a pouze asi 1 % se vyloučí stolicí. Kumulativní renální exkrece nezměněného moxonidinu je přibližně 50–75%.
Průměr T1/2 moxonidin z plazmy je 2,2–2,3 hodiny a z ledvin – 2,6–2,8 hod. Ačkoli má moxonidin relativně krátký poločas1/2, nemělo by se užívat více než dvakrát denně.
Speciální skupiny pacientů
Starší věk. U starších osob se AUC moxonidinu po jednorázové dávce v ustáleném stavu zvyšuje přibližně o 50 %, proto by se k léčbě hypertenze u starších osob měly používat nižší dávky moxonidinu.
Zhoršená funkce ledvin. Se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30–60 ml/min) AUC se zvýší o 85 % a clearance se sníží o 52 %. U těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat hypotenzní účinek moxonidinu, zejména na začátku léčby.
Klinické studie
Antihypertenzní účinek moxonidinu byl prokázán ve třech placebem kontrolovaných pivotních klinických studiích se srovnávacím lékem, které studovaly použití dávek v rozmezí od 0,2 do 0,6 mg jednou denně u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí (ordinační dBP 1–110 mmHg, 85hodinový ambulantní DBP ≥464 mmHg). Tyto studie umožnily přímé srovnání moxonidinu s referenčním lékem (enalapril) v ekvivalentních terapeutických dávkách, analýzu maximálních a minimálních účinků a (ve shromážděných datech) vztahy mezi dávkou a odezvou. Do studií bylo zařazeno celkem 152 pacientů, z nichž 4 bylo randomizováno k léčbě moxonidinem. Všechny studie byly dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, prospektivní, srovnávací a randomizované studie s paralelními skupinami, se 8týdenním zaváděcím obdobím s placebem, po kterém následovalo XNUMXtýdenní dvojitě zaslepené léčebné období.
První studie porovnávala moxonidin 0,2 mg s enalaprilem 5 mg a placebem podávaným jednou denně. Populace intent-to-treat zahrnovala 1 pacientů pro monitorování TK v ordinaci a 169 pro ambulantní monitorování TK. Průměrný rozdíl bez placeba v ordinaci SBP a DBP na nejnižší hodnotě od výchozí hodnoty do týdne 152 byl -8/-3,4 mmHg. pro moxonidin. Snížení dBP bylo statisticky významné ve srovnání s placebem (p<4,65) a nelišilo se od snížení u enalaprilu. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v SBP ve srovnání s placebem. Celková incidence nežádoucích účinků v této studii s moxonidinem (0,001 %) byla podobná jako u enalaprilu (27,8 %) a placeba (26,7 %).
Druhá studie podobného uspořádání porovnávala moxonidin 0,4 mg s enalaprilem 10 mg a placebem podávaným jednou denně. Populace intent-to-treat zahrnovala 1 pacientů pro monitorování TK v ordinaci a 139 pacientů pro ambulantní monitorování TK. Moxonidin výrazně a statisticky významně snížil ordinační STK a DBP o 108/13,08 mm. Hg (upraveno na placebo, p-maximum přibližně 7,01 %. Nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny u 70 % pacientů léčených moxonidinem, 36,6 % pacientů léčených enalaprilem a 31,9 % pacientů léčených placebem.
Třetí klíčová studie podobného uspořádání porovnávala moxonidin 0,6 mg s enalaprilem 20 mg a placebem podávaným jednou denně. Populaci intent-to-treat tvořilo 1 pacientů pro ambulantní monitorování TK a 154 pacientů pro ambulantní monitorování TK. Office SBP a DBP znatelně a statisticky významně poklesly pod vlivem moxonidinu o 130/21,53 mmHg. (upraveno placebem, str
Klíčové výsledky účinnosti moxonidinu ve třech klíčových studiích
| Název studie (číslo studie) | K220.5053 | K220.5047 | S220.3102 |
| Počet zahrnutých pacientů | 171 | 139 | 154 |
| Dávka moxonidinu | 0,2 mg jednou denně | 0,4 mg jednou denně | 0,6 mg jednou denně |
| Dávka srovnávacího léku (enalapril) | 5 mg jednou denně | 10 mg jednou denně | 20 mg jednou denně |
| Změna dBP v nejnižším bodě ve srovnání s počáteční hladinou v sedě, mmHg. | |||
| Moxonidin (± standardní odchylka) | –10,7 (7,6) | –12,3 (8,7) | –13,2 (8,4) |
| Placebo | –7 (9) | –4,7 (6,8) | –2,3 (7) |
| Rozdíly oproti placebu (CI: 95 %) | –4,65 (–7,3; –2,03) | –7,01 (-4,46; –9,57) | –10,45 (–13; –7,91) |
| p-test | |||
| Srovnávací lék (enalapril) | –12,3 (7,7) | –11,8 (8) | –11,9 (7,5) |
| Rozdíly s komparátorem (CI: 95 %) | 0,95 (–1,52; 3,42) | –0,37 (–2,90; 2,16) | –1,17 (–3,65; 1,30) |
| Změna STK v nejnižším bodě ve srovnání s počáteční hladinou v sedě, mmHg. | |||
| Moxonidin (± standardní odchylka) | –12,1 (13,9) | –19,5 (16) | –24,9 (20,7) |
| Placebo | –10,4 (16,6) | –4,6 (12,3) | –1,2 (14,4) |
| Rozdíly oproti placebu (CI: 95 %) | –3,4 (-8,95; 2,1) | –13,08 (-8,2; -18) | –21,53 (–27,2; –15,8) |
| p-test | 0,224 | ||
| Změna ambulantního krevního tlaku ve srovnání s počáteční hladinou v sedě, mm Hg. | |||
| Moxonidin (± standardní odchylka) | –9,2 (9.9) | –10,1 (9,8) | –9,9 (8,7) |
| Placebo | –4,4 (9.7) | –1,1 (8,6) | –0,5 (6,4) |
| Rozdíly oproti placebu (CI: 95 %) | –4,48 (-8.16; -0.8) | –9.02 (–4.59; –13.45) | –7,61 (–11,63; –3,59) |
| p-test | 0,017 | ||
Následná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, prospektivní randomizovaná studie hodnotila kombinované použití hydrochlorothiazidu a moxonidinu. Do studie bylo zařazeno celkem 161 pacientů; 37 dostávalo moxonidin 0,4 mg, 40 dostávalo hydrochlorothiazid 25 mg, 42 dostávalo moxonidin a hydrochlorothiazid 0,4/25 mg a 41 dostávalo placebo, vše jednou denně. Po 1 týdnech léčby byl pozorován statisticky významný pokles SBP a DBP v sedu v nejnižším bodě ve všech skupinách léčby lékem s účinnou látkou oproti placebu. Rozdíl mezi kombinací a monoterapií u DBP vsedě byl navíc statisticky významný ve prospěch kombinace. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se mezi skupinami významně nelišil: 8 % pro moxonidin, 32,5 % pro hydrochlorothiazid, 25 % pro moxonidin plus hydrochlorothiazid a 30 % pro placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.
Snížení STK a DBP v sedu v nejnižším bodě (dle předepsané léčby)
| Léčebná skupina | n | Snížený krevní tlak 1 | |||
| zahrada | p | dBP | p | ||
| Placebo | 41 | -11,3 | – | -8,3 | – |
| moxonidin | 38 | -19,4 | 0,023 | -11,7 | 0,045 |
| hydrochlorothiazid | 40 | -22,6 | 0,001 | -12,7 | 0,009 |
| Moxonidin plus hydrochlorothiazid | 42 | -25,9 | -16,2 | ||
1 Nejmenší průměrná kvadratická změna ve srovnání s placebem.
