Metoklopramid hydrochlorid je bílá krystalická látka, bez zápachu, rozpustná ve vodě a ethanolu. pKa – 0,6 a 9,3. Molekulová hmotnost 354,3.
Farmakologie
Je antagonistou dopaminu (D).2) receptory, stejně jako serotonin (5-HT3) receptory (ve vysokých dávkách). Stimuluje motorickou aktivitu horního gastrointestinálního traktu (včetně regulace tonusu dolního jícnového svěrače v klidu) a normalizuje jeho motorickou funkci. Posiluje tonus a amplitudu žaludečních kontrakcí (zejména antra), uvolňuje pylorický svěrač a bulbus duodena, zvyšuje peristaltiku a urychluje vyprazdňování žaludku. Normalizuje sekreci žluči (zvyšuje tlak ve žlučníku a žlučových cestách), snižuje spasmus Oddiho svěrače, odstraňuje dyskinezi žlučníku.
Antiemetická aktivita je způsobena blokádou centrálního a periferního D2-dopaminové receptory, což má za následek inhibici spouštěcí zóny centra zvracení a snížení vnímání signálů z aferentních viscerálních nervů. Jako antiemetikum je účinný při nevolnosti a zvracení různé etiologie vč. způsobené chemoterapií rakoviny (prevence), spojené s anestezií, vedlejšími účinky léků (léky digitalis, cytostatika, léky proti tuberkulóze, antibiotika, morfin), s onemocněními jater a ledvin, s urémií, traumatickým poraněním mozku, se zvracením těhotných žen , se špatnou stravou. U migrény se metoklopramid používá k prevenci žaludeční stáze a nevolnosti a také ke stimulaci absorpce antimigrenik užívaných perorálně. Metoklopramid je neúčinný proti zvracení vestibulárního původu.
Tlumí centrální a periferní účinky apomorfinu, zvyšuje sekreci prolaktinu, způsobuje přechodné zvýšení hladiny aldosteronu (možná krátkodobá retence tekutin), zvyšuje citlivost tkání na acetylcholin (účinek nezávisí na inervaci vagu, ale je eliminován anticholinergiky).
Po perorálním podání se rychle a dobře vstřebává, Cmax je dosaženo 1–2 hodiny po užití jedné dávky, biologická dostupnost je 60–80 %. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 30 %. Snadno prochází histohematickými bariérami, vč. přes BBB, placentární bariéru, proniká do mateřského mléka. Distribuční objem – 3,5 l/kg. Biotransformované v játrech. T1/2 při normální funkci ledvin je to 4–6 hodin, při poruše funkce ledvin – do 14 hodin Vylučováno ledvinami (při perorálním podání se přibližně 85 % dávky objeví v moči v nezměněné podobě do 72 hodin a ve formě sulfátu a glukuronidové konjugáty).
Začíná působit 1–3 minuty po intravenózním podání, 10–15 minut po intramuskulárním podání, 30–60 minut po perorálním podání; účinek trvá 1–2 hodiny.
Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost
V 77týdenní studii potkani, kterým byly perorálně podávány dávky přibližně 40násobku MRDC, vykazovaly zvýšení hladin prolaktinu, které zůstaly zvýšené i při chronickém podávání. Při chronickém podávání neuroleptik stimulujících prolaktin a metoklopramidu byl zjištěn zvýšený výskyt nádorů mléčné žlázy u hlodavců. Klinické a epidemiologické studie však nenalezly souvislost mezi užíváním těchto léků a vznikem nádorů.
Amesův test nezjistil žádné mutagenní vlastnosti metoklopramidu.
Při pokusech na myších, potkanech a králících s intravenózním, intramuskulárním, subkutánním a perorálním podáváním metoklopramidu v dávkách 12–250krát vyšších než je dávka pro člověka, nebyly zjištěny žádné problémy s plodností.
Použití látky Metoklopramid
Nevolnost, zvracení, škytavka různého původu (v některých případech může být účinná při zvracení způsobeném radiační terapií nebo užíváním cytostatik), funkční poruchy trávení, gastroezofageální refluxní choroba, atonie a hypotenze žaludku a dvanáctníku (včetně pooperačních), biliární dyskineze , plynatost, exacerbace žaludečních a duodenálních vředů (jako součást komplexní terapie), příprava na diagnostické studie trávicího traktu.
Kontraindikace
Hypersenzitivita, krvácení z trávicího traktu, pylorická stenóza, mechanická střevní obstrukce, perforace žaludku nebo střevní stěny (včetně stavů, kdy je nežádoucí zvýšená motorická aktivita trávicího traktu), glaukom, feochromocytom (je možná hypertenzní krize v důsledku uvolnění katecholaminy z nádoru), epilepsie (závažnost a frekvence epileptických záchvatů se může zvýšit), Parkinsonova choroba a další extrapyramidové poruchy (je možná exacerbace), nádory závislé na prolaktinu, rané dětství do 2 let (zvýšené riziko dyskinetického syndromu) .
Omezení aplikace
Bronchiální astma (zvyšuje riziko bronchospasmu), arteriální hypertenze (při intravenózním podání může dojít ke zhoršení stavu uvolněním katecholaminů), selhání jater a/nebo ledvin, vysoký věk, děti do 14 let (pro parenterální podání) .
Použití v těhotenství a laktaci
Při pokusech na myších, potkanech a králících s intravenózním, intramuskulárním, subkutánním a perorálním podáním metoklopramidu v dávkách 12–250krát vyšších než je dávka pro člověka, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na plod.
Během těhotenství je použití možné pouze v případě nutnosti (neexistují žádné adekvátní a přísně kontrolované studie na lidech).
Kategorie účinku na plod podle FDA – B.
Přestože u lidí nebyly hlášeny žádné komplikace, měl by být používán s opatrností během kojení (přechází do mateřského mléka).
Nežádoucí účinky látky Metoklopramid
Četnost nežádoucích účinků koreluje s dávkou a délkou užívání drogy.
Z nervového systému a smyslových orgánů: neklid (asi 10 %), ospalost (asi 10 %, častější při užívání vysokých dávek), neobvyklá únava nebo slabost (asi 10 %). Extrapyramidové poruchy vč. akutní dystonické reakce (0,2 % při dávkách 30–40 mg/den), jako jsou křečovité záškuby obličejových svalů, trismus, opistotonus, svalová hypertonicita, spastická torticollis, spasmus extraokulárních svalů (včetně okulogyrické krize), rytmická protruze jazyka, bulbární typ řeči; zřídka – stridor a dušnost, možná způsobená laryngospasmem. Parkinsonské příznaky: bradykineze, třes, svalová rigidita jsou projevem dopamin-blokujícího efektu, riziko rozvoje u dětí a dospívajících se zvyšuje, když dávka překročí 0,5 g/kg/den. Tardivní dyskineze, včetně mimovolních pohybů jazyka, nadouvání tváří, nekontrolované žvýkací pohyby, nekontrolované pohyby paží a nohou (viz také Upozornění). Nespavost, bolest hlavy, závrať, zmatenost, deprese (symptomy byly středně těžké až těžké a zahrnovaly sebevražedné myšlenky a sebevraždu), úzkost, zmatenost, tinitus; zřídka – halucinace. Existují vzácné zprávy o rozvoji neuroleptického maligního syndromu (hypertermie, svalová rigidita, poruchy vědomí, autonomní poruchy) (viz také „Upozornění“).
Ze strany kardiovaskulárního systému a krve (hematopoéza, hemostáza): hypotenze/hypertenze, tachykardie/bradykardie, retence tekutin.
Z trávicího traktu: zácpa/průjem, sucho v ústech; vzácně – hepatotoxicita (žloutenka, zhoršené parametry jaterních funkcí – pokud byl metoklopramid užíván společně s jinými hepatotoxickými léky).
Alergické reakce: kopřivka.
Ostatní: zvýšené močení, inkontinence moči, při dlouhodobém užívání ve vysokých dávkách – gynekomastie, galaktorea, menstruační nepravidelnosti, asymptomatická mírná hyperémie nosní sliznice, agranulocytóza.
Rozvoj methemoglobinémie byl hlášen u nedonošených a donošených novorozenců, kterým byl intramuskulárně podáván metoklopramid v dávkách 1–2 mg/kg/den po dobu 3 dnů nebo déle.
Interakce
Neuroleptika (zejména fenothiaziny a deriváty butyrofenonu) zvyšují pravděpodobnost rozvoje extrapyramidových poruch. Při současném použití snižuje účinnost levodopy. Při užívání s léky, které způsobují depresi centrálního nervového systému, se sedativní účinek zvyšuje. Při současném podávání s cyklosporinem může zkrácení doby vyprazdňování žaludku způsobené metoklopramidem zvýšit biologickou dostupnost cyklosporinu (může být nezbytné monitorování koncentrací cyklosporinu). Může snížit absorpci digoxinu ze žaludku (může být nutná úprava dávky digoxinu). Může urychlit vstřebávání mexiletinu. Urychluje vstřebávání paracetamolu a tetracyklinu. Současné užívání s alkoholem může zvýšit tlumivý účinek alkoholu nebo metoklopramidu na centrální nervový systém a také urychlit odstranění alkoholu ze žaludku, a tím pravděpodobně zvýšit rychlost a rozsah jeho vstřebávání v tenkém střevě. Kombinované užívání s léky obsahujícími opioidy může blokovat účinek metoklopramidu na gastrointestinální motilitu. Současné užívání s metoklopramidem může snížit účinek cimetidinu v důsledku snížené absorpce.
Nadměrná dávka
Příznaky: hypersomnie, zmatenost, extrapyramidové poruchy.
Léčba: ukončení užívání léku (symptomy vymizí do 24 hodin po ukončení dávky).
Dávkování a podávání
Uvnitř, intramuskulárně, intravenózně. Dospělí: perorálně – 5-10 mg 3krát denně před jídlem; IM nebo IV – 10 mg; maximální jednotlivá dávka je 20 mg, maximální denní dávka je 60 mg (pro všechny způsoby podání). Děti starší 2 let – podle věku. U pacientů s jaterním selháním je počáteční dávka snížena 2krát kvůli zvýšení T1/2 . Při poruše funkce ledvin se dávka upraví v závislosti na clearance kreatininu.
Bezpečnostní opatření
Pacienti, kteří jsou přecitlivělí na prokain nebo prokainamid, mohou být přecitlivělí na metoklopramid.
Neměl by být předepisován po gastrointestinálních operacích (jako je pyloroplastika nebo střevní anastomóza), protože svalové kontrakce narušují hojení stehů.
Metoklopramid by měl být předepisován pacientům s depresí v anamnéze, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko.
Při použití metoklopramidu v terapeutických dávkách u pacientů jakéhokoli věku se mohou objevit extrapyramidové poruchy (viz také Nežádoucí účinky). Vyskytují se však častěji při užívání vysokých dávek. Extrapyramidové příznaky, vyjádřené především jako akutní dystonické reakce, se objevily v prvních 24–48 hodinách léčby a vyskytovaly se častěji u dospívajících a dospělých pacientů do 30 let.
Parkinsonské příznaky byly obvykle pozorovány během prvních 6 měsíců po zahájení léčby, ale mohly se objevit po delší době. Tyto příznaky obvykle vymizely během 2–3 měsíců po vysazení metoklopramidu.
Léčba metoklopramidem může vést k rozvoji tardivní dyskineze, často nevratné (viz také „Nežádoucí účinky“). Riziko rozvoje tardivní dyskineze a pravděpodobnost, že se stane ireverzibilní, se zvyšuje s délkou léčby a celkovou kumulativní dávkou. Pokud se u pacientů objeví příznaky tardivní dyskineze, léčba metoklopramidem by měla být přerušena. U některých pacientů mohou příznaky částečně nebo úplně vymizet během několika týdnů nebo měsíců po vysazení léku. Nebyly provedeny žádné specifické studie týkající se rizika tardivní dyskineze u metoklopramidu, ale jedna publikovaná studie uváděla výskyt přibližně 20 % u pacientů léčených metoklopramidem po dobu alespoň 12 týdnů. Délka nepřetržité léčby by proto neměla přesáhnout 12 týdnů, s výjimkou vzácných případů, kdy se má za to, že terapeutický účinek převáží riziko rozvoje této závažné komplikace. Tardivní dyskineze se nejčastěji rozvíjí u starších pacientů, žen a pacientů s diabetes mellitus.
Existují vzácné zprávy o potenciálně smrtelném komplexu symptomů – neuroleptický maligní syndrom (NSS) související s léčbou metoklopramidem (viz také „Nežádoucí účinky“). Mezi klinické projevy NMS patří hypertermie, svalová rigidita, poruchy vědomí a autonomní nestabilita (nepravidelný puls nebo nestabilní krevní tlak, tachykardie, zvýšené pocení, arytmie). S rozvojem NMS je nutné okamžité vysazení metoklopramidu a dalších léků, které nejsou nutné pro konkomitantní terapii, intenzivní symptomatická terapie a monitorování.
V přítomnosti metoklopramidu mohou být zkresleny laboratorní parametry, jako jsou jaterní testy, hladina aldosteronu a prolaktinu v krevním séru.
Během léčby metoklopramidem byste neměli pít alkoholické nápoje, abyste se vyhnuli riziku komplikací.
Je třeba vzít v úvahu možnost snížené koncentrace a zvýšení reakční doby během léčby (je lepší se vyhnout řízení auta a práci s potenciálně nebezpečným vybavením).
Obchodní názvy s účinnou látkou Metoklopramid
| Obchodní název | Cena za balení, rub. |
|---|---|
| metoklopramid | z 43.00 125.00 na |
| Lahvička s metoklopramidem | 76.00 |
| Metoklopramid-ESKOM | 65.00 |
| Cerucal® | z 70.00 129.00 na |
Metoklopramid je antagonista dopaminového (D2), serotoninového (5-HT3) receptoru (ve vysokých dávkách). Metoklopramid má stimulační účinek na motorickou aktivitu horní části trávicího systému a normalizuje jeho motorickou funkci. Metoklopramid zvyšuje amplitudu a tonus žaludečních kontrakcí, uvolňuje svěrač bulbu duodena a pyloru, zvyšuje peristaltiku a urychluje vyprazdňování žaludku. Metoklopramid normalizuje sekreci žluči, odstraňuje křeče Oddiho svěrače a dyskinezi žlučníku. Antiemetická aktivita metoklopramidu je způsobena blokádou periferních a centrálních D2-dopaminových receptorů, což vede k inhibici centra zvracení ve spouštěcí zóně a snížení vnímání signálů z aferentních viscerálních nervů. Jako antiemetikum je metoklopramid účinný při nevolnosti a zvracení různého původu, včetně těch, které jsou způsobeny chemoterapií rakoviny, spojené s anestezií, vedlejšími účinky léků, onemocněními ledvin a jater, traumatickým poraněním mozku, urémií, dietními poruchami a zvracením těhotných žen. . U migrén se metoklopramid používá k prevenci žaludeční stáze a nevolnosti a také ke zvýšení absorpce antimigrenik užívaných perorálně. U zvracení vestibulárního původu je metoklopramid neúčinný.
Metoklopramid potlačuje periferní a centrální účinky apomorfinu, zvyšuje uvolňování prolaktinu, způsobuje dočasné zvýšení hladiny aldosteronu a zvyšuje citlivost tkání na acetylcholin.
Metoklopramid se při perorálním podání dobře a rychle vstřebává, maximální koncentrace v krvi je dosaženo po 1–2 hodinách, biologická dostupnost je 60–80 % a přibližně 30 % metoklopramidu se váže na plazmatické proteiny. Metoklopramid snadno proniká tkáňovými bariérami, včetně placentární a hematoencefalické bariéry, a je vylučován do mateřského mléka. Distribuční objem metoklopramidu je 3,5 l/kg.
Biotransformace v játrech. Při normální funkci ledvin je poločas 4–6 hodin, při poruchách funkce ledvin až 14 hodin. Metoklopramid je vylučován ledvinami (do 3 dnů, 85 % dávky ve formě glukuronidových a sulfátových konjugátů a nezměněno). Metoklopramid začíná působit při intravenózním podání po 1–3 minutách, při intramuskulárním podání po 10–15 minutách a 30–60 minutách po perorálním podání; účinky trvají 1-2 hodiny. Při použití metoklopramidu nebyly zjištěny žádné mutagenní vlastnosti nebo zhoršená fertilita.
Indikace
Nevolnost, škytavka, zvracení různého původu; gastroezofageální refluxní onemocnění; funkční poruchy trávení; hypotenze a atonie žaludku a duodena; nadýmání; biliární dyskineze; exacerbace peptického vředu (jako součást komplexní léčby), příprava na diagnostické studie gastrointestinálního traktu.
Kontraindikace
Hypersenzitivita, gastrointestinální krvácení, stenóza pyloru, perforace žaludku nebo střevní stěny, mechanická střevní obstrukce, feochromocytom, glaukom, epilepsie, Parkinsonova choroba a další extrapyramidové poruchy, nádory závislé na prolaktinu, věk do 2 let.
Dávkování
Metoklopramid se podává perorálně, intravenózně, intramuskulárně.
Dospělí: perorálně – 3krát denně, 5-10 mg před jídlem; intravenózně nebo intramuskulárně 10 mg; maximální jednotlivá dávka je 20 mg, maximální denní dávka je 60 mg (pro všechny typy podání).
Dávky pro děti závisí na věku a tělesné hmotnosti. U pacientů s jaterním selháním je počáteční dávka v důsledku prodloužení poločasu snížena 2krát. Pokud je funkční stav ledvin narušen, dávka se stanoví v závislosti na clearance kreatininu.
Pacienti, kteří jsou přecitlivělí na prokainamid nebo prokain, mohou být také přecitlivělí na metoklopramid. Metoklopramid by neměl být předepisován po operacích na gastrointestinálním traktu, protože svalové kontrakce narušují hojení stehů. Metoklopramid lze použít u pacientů s depresí v anamnéze pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převáží možné riziko. Při použití metoklopramidu v terapeutických dávkách u pacientů jakéhokoli věku se mohou vyvinout extrapyramidové poruchy. Ale častěji se objevují při použití vysokých dávek. Extrapyramidové příznaky, které byly vyjádřeny především akutními dystonickými reakcemi, se objevily v prvních 1–2 dnech terapie a častěji se vyskytovaly u pacientů do 30 let. Příznaky parkinsonismu byly obvykle pozorovány do šesti měsíců po léčbě, ale mohly se objevit mnohem později. Tyto příznaky obvykle vymizely během 2–3 měsíců po vysazení metoklopramidu. Léčba metoklopramidem může způsobit rozvoj ireverzibilní tardivní dyskineze. Možnost rozvoje tardivní dyskineze a riziko, že se stane ireverzibilní, se zvyšuje s délkou léčby a celkovou kumulativní dávkou. Pokud se u pacientů objeví známky tardivní dyskineze, léčba metoklopramidem by měla být okamžitě ukončena. U některých pacientů mohou příznaky zcela nebo částečně vymizet během několika měsíců nebo týdnů po vysazení léku. Neexistují žádné specifické studie o riziku rozvoje tardivní dyskineze během léčby metoklopramidem, ale bylo hlášeno, že prevalence této komplikace se vyskytuje přibližně u 20 % pacientů léčených metoklopramidem po dobu alespoň 12 týdnů. Délka nepřetržité léčby by proto neměla být delší než 12 týdnů, s výjimkou vzácných případů, kdy očekávané účinky léčby převyšují riziko rozvoje této závažné komplikace. Častěji se tardivní dyskineze rozvíjí u starších pacientů, žen a pacientů s diabetes mellitus. Existují vzácné zprávy o potenciálně fatálním komplexu symptomů, neuroleptickém maligním syndromu, který je spojen s léčbou metoklopramidem. Mezi klinické projevy tohoto komplexu příznaků patří svalová rigidita, hypertermie, poruchy vědomí, autonomní nestabilita (nestabilní krevní tlak nebo nepravidelný puls, tachykardie, arytmie, zvýšené pocení). Pokud se objeví známky této komplikace, je nutné urgentní vysazení metoklopramidu a dalších léků, které nejsou nutné pro souběžnou léčbu, monitorování a intenzivní symptomatická terapie. Při užívání metoklopramidu se mohou změnit laboratorní parametry, jako je sérová hladina prolaktinu a aldosteronu, jaterní testy. Během léčby metoklopramidem byste neměli pít alkohol.
Nežádoucí účinky
Závažnost nežádoucích účinků závisí na délce podávání a dávce metoklopramidu.
Nervový systém a smyslové orgány: motorický neklid, neobvyklá slabost nebo únava, ospalost, extrapyramidové poruchy (včetně akutních dystonických reakcí, jako je křečovitá torticollis, spasmus extraokulárních svalů, svalová hypertonicita, opistotonus, trismus, křečovité záškuby obličejových svalů, bulbární typ řeči, rytmická protruze svalů jazyk, dušnost, stridor), parkinsonské příznaky (třes, bradykineze, svalová ztuhlost), tardivní dyskineze (včetně nekontrolovaných pohybů paží a nohou, nekontrolovaných žvýkacích pohybů, nafouknutí tváří, mimovolní pohyby jazyka), bolest hlavy, nespavost , závratě, deprese, sebevražedné myšlenky, sebevražda, úzkost, dezorientace, zmatenost, tinitus, halucinace, neuroleptický maligní syndrom (svalová rigidita, hypertermie, autonomní poruchy, poruchy vědomí);
oběhový systém: bradykardie/tachykardie, hypertenze/hypotenze, retence tekutin;
zažívací ústrojí: sucho v ústech, průjem/zácpa, hepatotoxicita; alergické reakce: kopřivka;
ostatní: močová inkontinence, zvýšená frekvence močení, galaktorea, gynekomastie, menstruační nepravidelnosti, agranulocytóza, asymptomatická mírná hyperémie nosní sliznice, methemoglobinémie (u donošených a nedonošených novorozenců, kterým byl metoklopramid podáván intramuskulárně po dobu 3 a více dnů v dávkách 1–2 mg/ den). kg/den).
Interakce
Neuroleptika (zejména deriváty butyrofenonu a fenothiaziny) zvyšují možnost rozvoje extrapyramidových poruch, pokud se užívají společně s metoklopramidem. Při společném použití metoklopramid snižuje účinnost levodopy. Když je metoklopramid užíván s léky, které způsobují depresi centrálního nervového systému, sedativní účinky jsou zesíleny. Při použití metoklopramidu spolu s cyklosporinem se biologická dostupnost cyklosporinu zvyšuje. Metoklopramid může snížit absorpci digoxinu ze žaludku. Metoklopramid urychluje vstřebávání paracetamolu, mexiletinu a tetracyklinu. Současné užívání metoklopramidu s alkoholem může zesílit tlumivé účinky metoklopramidu nebo alkoholu na centrální nervový systém a také urychlit průchod alkoholu ze žaludku do tenkého střeva, a tím zvýšit rozsah a rychlost jeho vstřebávání. Současné užívání metoklopramidu s léky, které obsahují opioidy, může blokovat účinky metoklopramidu na GI motilitu. Současné užívání s metoklopramidem může snížit účinky cimetidinu v důsledku snížené absorpce.
Zvláštní instrukce
Omezení aplikace
Bronchiální astma, arteriální hypertenze, selhání ledvin a/nebo jater, stáří, věk do 14 let (pro parenterální podání).
Použití v těhotenství a laktaci
Při pokusech na králících, potkanech a myších s perorálním, intravenózním, subkutánním, intramuskulárním podáváním dávek metoklopramidu 12–250krát vyšších než dávky u lidí nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na plod. Během těhotenství je použití metoklopramidu možné pouze v případě nutnosti (neexistují žádné přísně kontrolované a adekvátní studie u lidí). Metoklopramid by měl být během kojení užíván s opatrností, protože přechází do mateřského mléka, ačkoli u lidí nebyly hlášeny žádné komplikace.
Nadměrná dávka
Předávkování metoklopramidem způsobuje zmatenost, hypersomnii a extrapyramidové poruchy. Je nutné přestat užívat metoklopramid (příznaky předávkování vymizí samy do 24 hodin po vysazení léku).
