Pro citaci: Васенова В.Ю., Бутов Ю.С. Современные возможности применения тербинафина для лечения грибковых заболеваний. РМЖ. 2012;11:582.
Проблема грибковых инфекций является весьма актуальной, несмотря на наличие достаточного количества информации об этой патологии, множество современных препаратов и методик лечения. Актуальность обусловлена, во–первых, большой распространенностью этой инфекции, во–вторых, трудностями ее терапии. Количество больных, страдающих микозом и онихомикозом, становится больше с каждым годом. За последние 10 лет оно возросло в 2,5 раза, и каждый год эта цифра увеличивается на 5%. По данным одного из самых крупных исследований, проведенных за последние годы [6], средняя распространенность дерматофитий за 10 лет (1990–1999 гг.) среди пациентов в поликлинике Медицинского центра Управления делами Президента РФ (ПМЦ) составила 63,9 на 1000 обследованных. При этом с 1997 по 1999 г. отмечался рост числа зарегистрированных случаев дерматофитий.
Рост заболеваемости значительно возрастает у пациентов в старших возрастных группах, независимо от пола. По данным зарубежных исследователей, онихомикозом страдает от 2 до18,5% от общего числа жителей планеты, а в возрастной группе 70 лет и старше этим недугом поражено 50% населения Земли [1,8]. По данным разных авторов, грибковое поражение стоп наблюдается у трети всех жителей Европы [18,20].
Как правило, развитию онихомикоза предшествует микоз стоп – по нашим данным, только у 30% больных встречался изолированный онихомикоз, у остальных 70% пациентов он сочетался с микозом, который начинался раньше грибкового поражения ногтей [2]. Таким образом, лечение микоза стоп является профилактикой развития онихомикоза.
Очень часто дерматологи сталкиваются с недостаточной информированностью пациентов – последние не знают о наличии у них грибковой инфекции, даже видя на коже проявления в виде шелушения, интертриго, гиперкератоза, и списывают это на физиологические особенности или возрастные изменения. С другой стороны, некоторые пациенты, видя изменения ногтевых пластинок, расценивают это как онихомикоз и начинают лечить его самостоятельно всеми подручными средствами.
При наличии микоза гладкой кожи без поражения ногтей и вовлечения в процесс волос можно добиться излечения, применяя только антимикотики местного действия.
Одним из наиболее активных антимикотиков является тербинафин. Он относится к производным аллиламинов. По широте спектра противогрибкового действия данный препарат превосходит все остальные антимикотические препараты: полиеновые антибиотики, азолы (производные имидазола – клотримазол, кетоконазол и др., а также триазолы I поколения – итраконазол, флуконазол и др.) и эхинокандины.
В последние годы проведено много исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность тербинафина (Ламизил) при лечении грибковых инфекций. К безусловным достоинствам этого препарата можно отнести большое количество его форм для наружного применения – крем, дермгель, спрей и пленкообразующий раствор для лечения разновидностей микоза.
Тербинафин в виде крема идеален для сквамозной и сквамозно–гиперкератотической форм. В первом случае достаточно наносить крем на очаг поражения 1 раз/сут. в течение 7 дней [15]. Для лечения гиперкератотической формы микоза применение препарата 2 раза/сут. в течение 2 нед. дает возможность добиться клинического и микологического излечения. В исследовании, проведенном Ю.Н. Перламутровым и К.Б. Ольховской, показано, что полное микологическое излечение при применении тербинафина 1 раз/сут. в течение 2 нед. наступило у 80% пациенток, а 2 раза/сут. – у 93%. При этом к концу курса лечения исчезновение шелушения, зуда и заживление глубоких и поверхностных трещин наблюдалось у пациенток в обеих группах, но при применении крема 2 раза/сут. указанные симптомы разрешались быстрее [4].
При интертригинозной и дисгидротических формах уместно назначать дермгель или спрей – они оказывают выраженное противозудное и подсушивающее действие. Также спрей удобно назначать при наличии очагов поражения на гладкой коже (разноцветный лишай, микроспория) в складках и на волосистой части головы. Так, по данным А.А. Халдина с соавт., при нанесении как спрея, так и дермгеля на очаги поражения в крупных складках наблюдалось этиологическое излечение в 100% случаев независимо от природы микоза (Tr. rubrum, Ер. floccosum, C. albicans). При анализе динамики регресса кожной симптоматики было выявлено, что при применении спрея регресс клинических симптомов несколько опережает таковой при использовании дермгеля, особенно это заметно при регрессе зуда и мацерации [7].
Отмечается высокая эффективность применения спрея и дермгеля для лечения больных отрубевидным лишаем. По данным Л.П. Котреховой с соавт., эффективность терапии дермгелем и спреем составила 94,8 и 93,8% соответственно. При этом пациенты отмечают удобство применения и хорошие органолептические свойства препарата, такие как отсутствие сальности и жирного блеска кожи. Гигроскопичные свойства препарата позволяли наносить его на складки кожи даже у больных с ожирением [3].
Новой, и, безусловно, перспективной формой является пленкообразующий раствор, который наносится на кожу стоп однократно. Н.Н. Потекаев с соавт. провели лечение 20 пациентов с различными формами микоза стоп препаратом Ламизил Уно. Клиническое и микологическое излечение наступило у 80% больных к 10–му дню наблюдения. Препарат оказался неэффективен при сквамозно–гиперкератотической форме. При стертой, сквамозной и интертригинозной формах эффективность составляет 100%. Особенно хочется отметить, что для пациентов очень удобно однократное применение препарата [5].
Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности однократного нанесения 1% пленкообразующего раствора тербинафина у 324 больных с микозом стоп. Результат оценивался спустя 6 нед. после применения препарата. Как показало исследование, частота отрицательных посевов, микроскопии и микологического излечения составила, соответственно, 91, 81 и 78%, в то время как эффективность плацебо составила 17% [11].
Еще одним очень важным моментом является возможность излечения микоза за короткий срок – при сквамозной и интертригинозной формах поражения заболевание излечивается за 1 нед., в то время как азоловые препараты необходимо применять в течение 4 нед. [17,18]. Более длительный курс терапии зачастую приводит к тому, что не соблюдается режим лечения, пациенты прекращают использовать препарат при видимых улучшениях и не долечиваются, что приводит к рецидиву заболевания.
В ряде случаев (при поражении ногтевых пластинок, распространенном кожном процессе, вовлечении волос) местная противогрибковая терапия оказывается недостаточно эффективной, и возникает необходимость в назначении системного препарата, наиболее эффективным и безопасным из которых является тербинафин [19]. На дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы тербинафин оказывает фунгицидное действие, на дрожжевые грибы в зависимости от их вида – фунгистатическое или фунгицидное [13,16].
Выраженное антимикотическое действие тербинафина проявляется и in vivo, чему способствует его фармакокинетика. После перорального приема максимальная концентрация тербинафина в крови достигается в течение 2 ч, препарат почти полностью связывается с белками плазмы. Благодаря липофильности тербинафин быстро диффундирует через дерму и накапливается в роговом слое и ногтевых пластинках, также выделяется с кожным жиром, в результате чего создаются высокие концентрации препарата в волосяных фолликулах и волосах. Стабильные концентрации тербинафина в тканях достигаются через 10–14 дней после начала приема внутрь, полупериод его выведения варьируется от 24 до 156 дней, вследствие чего препарат сохраняется в ногтевых пластинках в течение длительного времени после прекращения его приема [8,10].
Известно, что грибковое поражение волосистой части головы успешно поддается лечению тербинафином. Для подтверждения этого 3 группы детей в возрасте от 2 до 14 лет с подтвержденным диагнозом «трихофития» были пролечены гризеофульвином в течение месяца, тербинафином – в течение 2 нед. и 1 мес. Показано, что эффективность терапии была примерно одинаковой и составила 100% при лечении гризеофульвином, 95% – при 2–недельном курсе тербинафина и 94,1% – при его месячном приеме [12].
Было проведено исследование эффективности перорального приема тербинафина для лечения гиперкератотической формы микоза стоп с торпидным течением. Препарат в дозе 125 мг назначался ежедневно в течение 1 мес. Было установлено, что максимальная концентрация препарата (247,8 ng) в роговом слое эпидермиса определялась к концу 1 нед. лечения, что в 50 раз превышает минимальную подавляющую концентрацию для дерматофитов. Через 6 нед. концентрация препарата снизилась до 50,73 ng, а через 8 нед. тербинафин в коже уже не определялся. Эффективность терапии составила 95% [14].
Немаловажным является и низкий потенциал лекарственных взаимодействий с другими препаратами, т.к. онихомикозами чаще страдают пожилые люди, которые вынуждены принимать большое количество различных препаратов по поводу других заболеваний [13].
Таким образом, на основе анализа литературных данных можно сделать вывод о том, что тербинафин (Ламизил) является высокоэффективным препаратом для лечения грибковых инфекций, обладает большим количеством разнообразных форм, которые значительно расширяют возможности противогрибковой терапии.
Literatura
1. Мальколм Б. Эпидермофития стоп // Лечащий врач. 1998. № 6.
2. Васенова В.Ю. Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов: Автореферат дис. … докт. мед. наук. М., 2008.
3. Котрехова Л.П., Васильева Н.В., Разнатовский К.И., Пиотровская И.В. Клиническая эффективность и безопасность тербинафина (ламизил спрей, ламизил дермгель) в лечении отрубевидного лишая // Клиническая дерматология и венерология. 2007. № 3. С. 35–38.
4. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Оптимизация терапии микозов стоп у женщин с применением 1% крема Ламизил // Клиническая дерматология и венерология. 2006. № 2. С. 78–80.
5. Потекаев Н.Н., Серов Д.Г., Дворянкова Е.В., Жуковский Р.О. Эффективная терапия микозов стоп однократным применением новой наружной формы тербинафина – пленкообразующего раствора Ламизил Уно // Клиническая дерматология и венерология. 2008. № 4. С. 85–88.
6. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев А.Ю. и др. Исследование современной зпидемиологии онихомикоза // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. № 3. С. 31–35.
7. Халдин А.А., Цыкин А.А., Изюмова И.М. Клинико–этиологическая эффективность 1% спрея Ламизил® при лечении грибковых поражений крупных складок кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. № 1. С. 56.
8. Baran R. Onychomycosis:the current approach to diagnosis and therapy. London: Malden MA, 1999.
9. Chen S.C.A., Sorrell T.C. New Drugs, Old Drugs. Antifungal agents // Med. J. Austral. 2007. Vol. 187. № 7. Р. 404–409.
10. Cribier B. J., Bakshi R. Terbinafin in treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high–risk populations and in patients with nondermatophyte infections // B. J. Dermatol. 2004. Vol.150. Р. 414–420.
11. De Chauvin M.F., Viguie–Vallanet C., Kienzler J.L., Larnier C. Novel, single–dose, topical treatment of tinea pedis using terbinafine: results of a dose–finding clinical trial // Mycoses. 2008 Jan. Vol. 51 (1). Р. 1–6.
12. Deng S., Hu H., Abliz P., Wan Z., Wang A., Cheng W., Li R. A random comparative study of terbinafine versus griseofulvin in patients with tinea capitis in Western China // Mycopathologia. 2011 Nov. Vol. 172 (5). Р. 365–372.
13. Gianni C. Update on antifungal therapy with terbinafine // G Ital Dermatol Venereol. 2010 Jun. Vol. 145 (3). Р. 415–424.
14. Kikuchi I., Tanuma H., Morimoto K., Kawana S. Usefulness and pharmacokinetic study of oral terbinafine for hyperkeratotic–type tinea pedis // Mycoses. 2008 Nov. Vol. 51 (6). Р. 523–531.
15. Korting H.C., Kiencke P., Nelles S., Rychlik R. Comparable efficacy and safety of various topical formulations of terbinafine in tinea pedis irrespective of the treatment regimen: results of a meta–analysis // Am J Clin Dermatol. 2007. Vol. 8 (6). Р. 357–364.
16. Revankar S.G., Nailor M.D., Sobel J.D. Use of terbinafine in rare and refractory mycoses // Future Microbiol. 2008 Feb. Vol. 3 (1). Р. 9–17.
17. Schafer–Korting M., Schoellmann C., Korting H.C. Fungicidal activity plus reservoir effect allow short treatment courses with terbinafine in tinea pedis // Skin Pharmacol Physiol. 2008. Vol. 21 (4). Р. 203–210.
18. Schmid–Wendtner M.H., Korting H. Topical terbinafine. Reduction of duration of therapy for tinea pedis // Hautarzt. 2008 Dec. Vol. 59 (12). Р. 986–991.
19. Singal A., Khanna D. Onychomycosis: Diagnosis and management // Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011 Nov–Dec. Vol. 77 (6). Р. 659–672.
20. Stock I. Antimycotic therapy of Tinea pedis and other foot mycoses // Med Monatsschr Pharm. 2008 Jul. Vol. 31 (7). Р. 247–258.Van Duyn Graham L., Elewski BE. Recent updates in oral terbinafine: its use in onychomycosis and tinea capitis in the US // Mycoses. 2011 Nov. Vol. 54 (6). Р. 679–685.
Antifungální činidlo pro orální a topické použití. Terbinafin hydrochlorid je syntetický derivát allylaminu, bílý nebo téměř bílý jemně krystalický prášek, snadno rozpustný v methanolu a methylenchloridu, rozpustný v ethanolu, těžce rozpustný ve vodě. Molekulová hmotnost 327,90.
Farmakologie
Působí na dermatofyty, kvasinkovité a plísňové houby. Ovlivňuje cytoplazmatické membrány buněk hub, specificky inhibuje skvalenepoxidázu a narušuje syntézu ergosterolu, což způsobuje fungicidní účinek. Působí proti téměř všem houbám patogenním pro člověka, nejvíce však – červenému trichofytonu (minimální inhibiční koncentrace je 0,001–0,06 μg/ml) a patogenním kvasinkám – plísním, pityriáze a myceliálním formám rodu Candida
Rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Díky efektu „prvního průchodu“ je biologická dostupnost asi 40 %. Cmax – 1 mcg/ml, dosažené 2 hodiny po užití dávky 250 mg. V cévním řečišti je téměř úplně (99 %) vázán na plazmatické bílkoviny. Prochází histohematickými bariérami a je distribuován do tkání; vysoké koncentrace se hromadí v kůži (včetně mazových žláz a vlasových folikulů) a podkoží. Je charakterizován výrazným epidermo- a onychotropismem. Druhý den po užití 2 mg se koncentrace ve stratum corneum kůže zvyšuje 250krát, 10. den – 12krát. Rychlost difúze převyšuje rychlost růstu nehtů. T1/2 terminální fáze je 200–400 hod. Před vylučováním prochází biotransformací za vzniku neaktivních metabolitů. Asi 70 % podané dávky se vyloučí močí. Při jednorázové aplikaci 100 μl krému na povrch kůže 30 cm2 se v moči zjistí 3,5 % dávky.
U onychomykózy rukou je účinnost léčby 95%, u onychomykózy nohou – více než 90%. Účinný proti plísňovým mykózám, trichofytóze, rubrofytóze, epidermofytóze a mnohočetné onychomykóze. Ve formě krému se používá při intertriginózních mykózách nohou a rukou, rubrofytóze hladké kůže a lichen versicolor. Remise je dosaženo u 75–95 % pacientů s chronickou dermatofytózou hladké kůže. Léčba pacientů s progresivní kandidózou hladké kůže a poškozením velkých a interdigitálních záhybů, vulvovaginitidou a paronychií způsobenou Candida albicans rezistence na terapii nystatinem, levorinem v kombinaci s klotrimazolem a mikonazolem vede k subjektivnímu zlepšení 3.–4. den a úplnému vymizení procesu po 3–5 týdnech; bez relapsů během 12 měsíců.
Aplikace látky Terbinafin
Plísňové infekce kůže, nehtů a vlasů, kandidóza kůže a sliznic.
Kontraindikace
Hypersenzitivita, těžké hepatocelulární a renální selhání, krevní onemocnění, nádory, metabolická onemocnění, cévní patologie končetin, těhotenství, kojení, děti (do 2 let).
