Je možné užívat itrakonazol pro profylaxi?

Invazivní plísňové infekce (IFI) jsou ve veterinární a humánní medicíně stále důležitější. To je způsobeno rozšířením endemických geografických oblastí, vznikem antifungální rezistence a nárůstem imunokompromitovaných populací. Invazivní plísňové infekce způsobují enzootické dimorfní houby (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), kvasinky (Cryptococcus a Candida) nebo plísně. Aspergillus je běžná patogenní plíseň a oportunní plísně obecně spadají do jedné z několika kategorií – hyalohyfomykóza, feohyfomykóza, zygomykóza a eumykotický mycetom.

Amfotericin B se používá u život ohrožujících IFI a azoly se používají u mírného až středně těžkého onemocnění nebo po (postupné) terapii amfotericinem B. Patří sem léky první generace itrakonazol a flukonazol a léky druhé generace posakonazol, vorikonazol, a isavukonazol. Ve veterinární medicíně se nejčastěji používají flukonazol a itrakonazol, zatímco vorikonazol a posakonazol jsou určeny k léčbě invazivních plísní nebo jako záchranná terapie, pokud léčba itrakonazolem nebo flukonazolem selhala. Neexistují žádné údaje o isavukonazolu u zvířat používaných ve veterinární medicíně.

Při výběru antifungálního léku je třeba vzít v úvahu alespoň 5 důležitých aspektů:
1. Antimykotické spektrum – citlivost těla na lék.
2. Průnik do tkáně – místo infekce.
3. Bezpečnostní profil – nežádoucí účinky léků.
4. Složení – způsob aplikace.
5. Cena léku – dostupnost

Таблица противогрибковой терапии VETgirl Доктор Эндрю Ханзличек

Farmakokinetika a vedlejší účinky azolů
Azoly působí tak, že inhibují houbový enzym CYP-450, čímž potlačují produkci ergosterolu, který je životně důležitý pro integritu buněčných membrán hub. Azoly způsobují menší inhibici metabolických enzymů CYP-450 u savců, ale jsou dostatečné k vyvolání mnoha potenciálních lékových interakcí (DDI). Současné užívání azolu může významně snížit metabolismus a tím zvýšit krevní koncentrace amitriptylinu, amlodipinu, benzodiazepinů, cisapridu, kortikosteroidů, cyklosporinu, ivermektinu a makrolidových antibiotik. Většina azolů je metabolizována v játrech a toxicita je pravděpodobnější při snížené funkci jater. Hlavním nežádoucím účinkem azolů je hepatotoxicita, proto je třeba během léčby sledovat jaterní enzymy. Byly také hlášeny kožní léze způsobené vaskulitidou a jsou nejčastější u itrakonazolu.1 Nežádoucím účinkům itrakonazolu lze ve většině případů předejít terapeutickým monitorováním hladin itrakonazolu v krvi (viz níže).

Antifungální aktivita azolů je určena plochou pod křivkou, když jsou koncentrace v krvi vyneseny proti minimálním inhibičním koncentracím (AUC/MIC). To znamená, že nejdůležitější je denní dávka (mg/kg/den), nikoli frekvence. Flukonazol a itrakonazol lze tedy psům a kočkám podávat jednou nebo dvakrát denně.

ČTĚTE VÍCE

Jak se liší čistokrevní psi od běžných psů?

Flukonazol
Flukonazol je relativně malá molekula s nízkou vazbou na proteiny, což má za následek lepší pronikání do imunitně chráněných míst, jako je centrální nervový systém a oko. Může se užívat s jídlem nebo nalačno a současně jako antacida. Generické tablety FDA v několika velikostech (50, 100, 200 mg) a roztok činí z flukonazolu dostupnou možnost. Flukonazol má vysokou biologickou dostupnost, ačkoli nedávná populační farmakokinetická studie ukázala vysokou variabilitu koncentrací v krvi2. To naznačuje, že terapeutické monitorování léčiv může být užitečné v klinické praxi. Dimorfní houby jako Histoplasma, Blastomyces a Coccidioides jsou výrazně citlivější na itrakonazol ve srovnání s flukonazolem. Kromě vrozené rezistence byla hlášena získaná rezistence na flukonazol. Flukonazol je primárně vylučován v nezměněné podobě močí, což z něj činí ideální léčbu mykotických infekcí močových cest. Pokud máte onemocnění ledvin, může být nutné snížit dávku. Flukonazol je lékem volby u kryptokokózy a nejčastěji používaným lékem u kokcidioidomykózy (údolní horečka). Může být také použit k léčbě histoplazmózy a blastomykózy, pokud není itrakonazol tolerován. Flukonazol není účinný proti plísním, jako je Aspergillus.

Itrakonazol
Itrakonazol je ve srovnání s flukonazolem větší molekula s vyšší vazbou na proteiny, což má za následek relativně nižší koncentrace na imunoprotektivních místech. Vzhledem k vysoké rozpustnosti lipidů se absorpce kapsle zvyšuje při požití tučných jídel. Naopak, roztok lze užívat s jídlem nebo nalačno. Absorpce závisí na kyselém prostředí žaludku a je snížena současným užíváním antacid. Pro usnadnění orální biologické dostupnosti obsahuje roztok itrakonazolu solubilizační činidlo (cyklodextrin) a tobolky obsahují kuličky potažené léčivem. Složený itrakonazol postrádá tyto důležité neaktivní složky a v důsledku velmi nízké gastrointestinální absorpce kombinované léčivo trvale produkuje subterapeutické koncentrace v krvi. I při použití léku schváleného Food and Drug Administration existuje mezi zvířaty významná variabilita v gastrointestinální absorpci3. To spolu s vedlejšími účinky souvisejícími s dávkou a známými terapeutickými koncentracemi v krvi podporuje použití terapeutického monitorování itrakonazolu. Hladiny itrakonazolu v krvi lze měřit pomocí plynové chromatografie-hmotnostní spektrometrie nebo biologického testu. Biotest měří antifungální aktivitu v krvi měřením inhibice růstu plísní v laboratoři. Má výhody měření itrakonazolu a aktivních metabolitů (hydroxyitrakonazol) a je výrazně levnější. Chromatograficko-spektrometrie má tu výhodu, že není ovlivněna současným podáváním jiných antimykotik, ale je výrazně dražší a neměří všechny aktivní metabolity.

U menších zvířat, pokud není žádoucí roztok itrakonazolu, lze tobolky schválené FDA otevřít a aplikovat na měkké krmivo nebo je umístit do menších tobolek. Navíc bylo prokázáno, že podávání 100mg tobolek každý druhý den vede u koček k dosažení terapeutických koncentrací v krvi.4 Generické tobolky itrakonazolu schválené FDA jsou v podstatě ekvivalentní tobolkám Sporanox® a poskytují významné úspory nákladů.5 Když je podávání roztoku možný. Itrafungol® (Elanco, 6 mg/ml) je schválen pro léčbu dermatofytózy u koček. Je ekvivalentní inovativnímu produktu (Sporanox®) a může být použit off-label pro léčbu MFI u psů a koček. Generický roztok itrakonazolu schválený FDA má stejný seznam složek jako roztok Sporanox®, ale publikovaná farmakokinetická data pro psy a kočky nejsou k dispozici.

ČTĚTE VÍCE

Co byste neměli pít po očkování proti vzteklině?

Таблица противогрибковой терапии VETgirl Таблица дозирования доктора Эндрю Ханзличека

Posakonazol a vorikonazol
Posakonazol a vorikonazol jsou itrakonazol nové generace a flukonazol nové generace. Mají rozšířené spektrum protiplísňové aktivity a jsou schváleny FDA pro prevenci nebo léčbu invazivních plísní nebo kandidózy u lidí. U psů a koček byly posakonazol a vorikonazol použity k léčbě invazivních plísňových infekcí, včetně aspergilózy, se smíšenými výsledky. Posakonazol a vorikonazol jsou účinné proti Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides a Cryptococcus a lze je použít jako záchrannou terapii, pokud léčba itrakonazolem nebo flukonazolem selže. Nyní, když jsou k dispozici generické léky schválené FDA, jsou tyto léky dostupnější. Posaconazol je dostupný jako roztok (40 mg/ml), který je nejlepší pro malé psy a kočky, a jako tableta s prodlouženým uvolňováním (100 mg), kterou lze užívat každý druhý den pro psy (15 kg nebo větší). Vorikonazol je dostupný jako roztok (40 mg/ml), který je nejlepší pro kočky a malé psy, a tablety (50 mg a 200 mg), které jsou dobré pro psy středních a velkých plemen.

Amfotericin B
Nefrotoxicita je vlastnost amfotericinu B omezující dávku. Novější lipidové nebo lipozomově zapouzdřené formulace (Abelcet® nebo Ambisome®) jsou méně nefrotoxické, a proto poskytují vyšší tolerovatelné dávky. Amfotericin má fungicidní účinek a rychle dosahuje terapeutických koncentrací léčiva. Maximální koncentrace v krvi (Cmax) určuje antifungální aktivitu. Podává se tedy intravenózně obden nebo 3 dny v týdnu (M, W, F). Před podáním amfotericinu B musí být zvíře dobře hydratováno. Před každou dávkou je třeba zkontrolovat ledvinové hodnoty a krevní elektrolyty (Na, K, Cl). Doporučují se kumulativní dávky až 12 mg/kg pro kočky a 24 mg/kg pro psy, ale nižší dávky mohou být prospěšné. Po rekonstituci jsou lipozomální formulace vhodné po dobu alespoň 1 týdne, pokud jsou chlazené a léčivo je odstraněno z lahvičky asepticky. Existují protichůdné údaje týkající se antagonismu amfotericinu-b při současném užívání azolu. Z tohoto důvodu a nedostatku důkazů, že současné podávání je prospěšné, se doporučuje následovat léčbu amfotericinem a azolem (postupně), ale nepředepisovat tyto dva léky současně.

Рекомендации по противогрибковой терапии VETgirl Доктор Эндрю Ханзличек