Pro citaci: Jakovlev S.V. Amoxicilin/sulbaktam – nové příležitosti k překonání rezistence na antibiotika. RMJ. 2005;21:1418.
b-laktamázy a inhibitory b-laktamázy
a inhibitory b-laktamázy
I přes přítomnost velkého množství vysoce účinných antibakteriálních léků v arzenálu lékařů představuje boj s infekcemi v současnosti velké potíže. Důvodem je především rozšířený výskyt rezistentních forem mikroorganismů, které snižují účinnost antibakteriálních léků.
Vývoj získané rezistence mikroorganismů na antibakteriální léčiva může být prováděn různými mechanismy:
– změny propustnosti bakteriální buněčné stěny pro léky;
– změna místa účinku léčiv v mikrobiální buňce;
– aktivní odstranění antibiotika z mikrobiální buňky;
– produkce enzymů, jako jsou b-laktamázy, které antibiotikum hydrolyzují a tím je inaktivují.
Posledně jmenovaný mechanismus rezistence je nejčastější u b-laktamových antibiotik (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy).
Existuje několik způsobů, jak bojovat proti bakteriální rezistenci způsobené produkcí b-laktamáz. Nejúčinnější je kombinace β-laktamových antibiotik s různými inhibitory β-laktamázy, mezi nimiž je široce klinicky používána kyselina klavulanová, sulbaktam a tazobaktam. Mají-li b-laktamovou strukturu, posledně jmenované ireverzibilně vážou b-laktamázy a inaktivují je (sebevražedná inhibice). Výsledkem je, že při současném použití β-laktamového antibiotika a inhibitorů β-laktamázy chrání tyto inhibitory antibiotika před hydrolýzou [1].
Léky, které kombinují antibiotika a inhibitory b-laktamázy, se nazývají kombinované nebo chráněné b-laktamy. Inhibitory B-laktamáz působí pouze v přítomnosti b-laktamáz, a proto nemohou ovlivnit bakteriální rezistenci spojenou s jinými důvody (jako v případě stafylokokové rezistence na meticilin), ani nemění citlivost přirozeně rezistentních mikroorganismů. V klinické praxi se používají tři inhibitory b-laktamázy: kyselina klavulanová, sulbaktam a tazobaktam.
V současnosti mnoho klinicky významných mikroorganismů produkuje různé b-laktamázy, které hydrolyzují přírodní a polosyntetické peniciliny, cefalosporiny a někdy i karbapenemy (tab. 1). Produkce laktamázy je hlavním mechanismem rezistence u stafylokoků, gonokoků, Enterobacteriaceae a bacteroides a je méně častá u Haemophilus influenzae; Pseudomonas aeruginosa je charakterizována mnoha mechanismy rezistence vůči b-laktamovým antibiotikům, včetně produkce b-laktamáz, ale posledně jmenovaný stále není dominantní. Spolu s tím existují mikroorganismy, jejichž produkce b-laktamáz nebyla popsána. Patří sem pneumokoky a další streptokoky.
Všechny známé b-laktamázy jsou rozděleny do tříd [2] a skupin podle Bushovy klasifikace [3], dále se rozlišují různé typy b-laktamáz. Na základě rozdělení b-laktamáz do tříd a skupin lze charakterizovat spektrum jejich aktivity a účinnost inhibitorů b-laktamáz [4] (tab. 2). Spektrum aktivity různých b-laktamáz je schematicky znázorněno na obrázku 1 [5].
Inhibitory b-laktamázy tedy hlavně účinně inhibují enzymy třídy A; b-laktamázy jiných tříd jsou méně citlivé na inhibitory.
Enzymy s plasmidovou lokalizací jsou citlivější k inhibitorům než ty, které jsou lokalizovány v chromozomu [6].
Inhibitory β-laktamázy dostupné v klinické praxi – kyselina klavulanová, sulbaktam a tazobaktam – mají podobné spektrum inhibiční aktivity. Současně bylo zjištěno, že sulbaktam ve srovnání s kyselinou klavulanovou v menší míře indukuje produkci b-laktamáz gramnegativními bakteriemi, jako jsou Enterobacter spp., Morganella morganii a Pseudomonas aeruginosa [6]. .
Vlastní antimikrobiální aktivita inhibitorů b-laktamázy je minimální nebo chybí, proto se inhibitory používají pouze v kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny. Výjimkou je sulbaktam, který má výraznou přirozenou aktivitu proti Acinetobacter, proto jsou inhibitory chráněné b-laktamy obsahující sulbaktam považovány za léky volby při léčbě nemocničních infekcí způsobených acinetobacterem.
Lze tedy formulovat následující hlavní ustanovení:
1. B-Laktamáza je důležitý a běžný, nikoli však jediný mechanismus rezistence mikroorganismů na b-laktamová antibiotika.
2. Většina klinicky významných mikroorganismů je charakterizována produkcí b-laktamáz, které hydrolyzují různá b-laktamová antibiotika, včetně karbapenemů.
3. Inhibitory b-laktamáz (kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobaktam) jsou aktivní pouze v přítomnosti b-laktamáz. Nemají vliv na odolnost z jiných důvodů.
4. Inhibitory b-laktamázy v největší míře potlačují enzymy třídy A s plasmidovou lokalizací; b-laktamázy třídy B jsou na ně méně citlivé; Chromozomální b-laktamázy třídy C nejsou citlivé na inhibitory.
5. Inhibitory β-laktamázy mají minimální antibakteriální aktivitu, proto se používají pouze v kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny. Výjimkou je sulbaktam, který má výraznou přirozenou aktivitu proti Acientobacter, proto jsou inhibitory chráněné b-laktamy obsahující sulbaktam považovány za léky volby při léčbě nemocničních infekcí způsobených Acinetobacterem.
6. Inhibitory b-laktamáz (klavulant, tazobaktam a sulbaktam) mají podobné spektrum inhibiční aktivity, ale sulbaktam indukuje b-laktamázy v menší míře.
Chráněno inhibitorem
b-laktamová antibiotika
Doposud se v Ruské federaci používalo 5 kombinovaných léků obsahujících b-laktamové antibiotikum a inhibitor b-laktamázy. K léčbě komunitních infekcí se používají především kombinované léky na bázi aminopenicilinů, léky s obsahem antipseudomonálních b-laktamů (ticarcilin, piperacilin, cefoperazon) – u nemocničních infekcí (tab. 3).
Nejlépe prozkoumaným kombinovaným lékem obsahujícím aminopenicilin je amoxicilin/klavulanát, který je již řadu let antibiotikem volby pro léčbu komunitních infekcí horních a dolních cest dýchacích. Mezi antipseudomonálními léky chráněnými inhibitory je nejrozšířenějším lékem piperacilin/tazobaktam, který je v mnoha zemích lékem volby u nemocničních abdominálních infekcí a pneumonie.
Amoxicilin/sulbaktam
V současné době je v Ruské federaci registrován nový kombinovaný lék, který zahrnuje aminopenicilin amoxicilin a inhibitor b-laktamázy sulbaktam. Lékové formy pro perorální podání obsahují aminopenicilin a inhibitor v poměru 1:1 (amoxicilin 250 mg + sulbaktam pivoxil 250 mg a amoxicilin 500 mg a sulbaktam pivoxil 500 mg), pro parenterální podání – v poměru 2:1 (amoxicilin 500 mg + sodná sůl sulbaktamu 250 mg a amoxicilin 1000 mg + sodná sůl sulbaktamu 500 mg).
Amoxicilin/sulbaktam se vyznačuje širokým spektrem antibakteriálního účinku, včetně grampozitivních koků (stafylokoky citlivé na oxacilin, streptokoky, pneumokoky, enterokoky), gramnegativních bakterií (H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp.), anaerobní bakterie (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.). Díky účinné inhibici b-laktamáz vykazuje mnoho kmenů mikroorganismů rezistentních na amoxicilin citlivost na kombinaci (tabulka 4). Prezentovaná data ukazují podobnou aktivitu dvou inhibitorů b-laktamázy – sulbaktamu a kyseliny klavulanové proti grampozitivním bakteriím, Haemophilus influenzae a gramnegativním enterobakteriím. Zároveň je zřetelně patrná výraznější aktivita sulbaktamu proti Acinetobacter a Bacteroides fragilis.
Četné klinické studie provedené po dobu 11 let v regionu Střední a Jižní Ameriky prokázaly vysokou účinnost amoxicilinu/sulbaktamu na infekce různých lokalizací u dospělých i dětí (tab. 5) [9].
V současné době má lék amoxicilin/sulbaktam dobré vyhlídky pro použití u následujících infekčních onemocnění:
Komunitní pneumonie
Lékem volby je amoxicilin, ale u starších pacientů a při přítomnosti zhoršujících faktorů (diabetes mellitus, alkoholismus, srdeční selhání) mají výhodu antibiotika chráněná inhibitory. S ohledem na zvyšující se frekvenci výskytu penicilin-rezistentních kmenů S. pneumoniae by měl být amoxicilin/sulbaktam předepisován v denní dávce 1,5 g (pro amoxicilin).
Exacerbace chronické bronchitidy
Amoxicilin/klavulanát je lékem volby pro tuto patologii. Vzhledem k podobné aktivitě amoxicilinu/sulbaktamu proti respiračním patogenům lze také očekávat vysokou klinickou účinnost posledně jmenovaného léku, ale k potvrzení této skutečnosti jsou nutná klinická pozorování. Doporučená dávka by měla být 1 g (500 mg amoxicilinu + 500 mg sulbaktamu) v intervalu 8 hodin.
Akutní zánět středního ucha u dětí
Amoxicilin je po mnoho let považován za lék první volby. Často nemocným dětem (riziko rezistentních mikroorganismů) lze předepsat amoxicilin/sulbaktam.
Akutní rinosinusitida
U bakteriální etiologie sinusitidy je indikována antibakteriální terapie. Doporučená antibiotika v USA, Kanadě a Evropě jsou amoxicilin a amoxicilin/klavulanát. Alternativou k posledně uvedenému může být amoxicilin/sulbaktam.
Komunitně získané břišní
a gynekologické infekce
Za léky volby jsou považovány amoxicilin/klavulanát a ampicilin/sulbaktam. Pro tuto indikaci lze předepsat amoxicilin/sulbaktam. Vzhledem ke své vysoké antianaerobní aktivitě amoxicilin/sulbaktam nevyžaduje kombinaci s antianaerobními látkami (metronidazol nebo klindamycin), jako jsou cefalosporinová antibiotika.
Nekomplikované a komplikované
infekce kůže a měkkých tkání
Amoxicilin/sulbaktam je potenciálně vysoce účinný u těchto infekcí, včetně nejobtížněji léčitelných situací, jako je diabetická noha (bez známek sepse).
Infekce močového ústrojí
V současné době v Ruské federaci dochází k výraznému nárůstu rezistence uropatogenů na amoxicilin/klavulanát a případně i na amoxicilin/sulbaktam. Rezistence E. coli, která tvoří až 90 % komunitních urogenitálních infekcí, vůči chráněným penicilinům přesáhla 20 %. V tomto ohledu nelze tato antibiotika považovat za látky první volby.
Nekomplikovaná kapavka
Lékem volby je jednorázová dávka ceftriaxonu (nebo cefotaxim). Fluorochinolony se obvykle doporučují jako perorální léky. Zároveň rezistence gonokoků vůči fluorochinolonům v Ruské federaci přesahuje 10 %, což omezuje užívání léků této skupiny. Alternativou k nim může být amoxicilin/sulbaktam.
Prevence v chirurgii
Běžně akceptovanými prostředky předoperační profylaxe jsou amoxicilin/klavulanát a ampicilin/sulbaktam, zejména při operacích střev a pánevních orgánů, kde jsou důležité anaerobní mikroorganismy. Amoxicilin/sulbaktam je v takových situacích také vysoce účinný.
Nemocniční infekce
způsobené Acinetobacter
Acinetobacter baumanii je klinicky významným původcem nozokomiálních infekcí na jednotkách intenzivní péče, zejména u pacientů na umělé plicní ventilaci. Tento mikroorganismus se vyznačuje nízkou přirozenou citlivostí na většinu antibakteriálních látek. Výjimkou je sulbaktam, který vykazuje vysokou přirozenou aktivitu proti acinetobacterům. U infekcí způsobených A. baumanii lze jako léčbu volby zvážit amoxicilin/sulbaktam.
Prezentovaná data naznačují vysoký potenciál nového kombinovaného léku amoxicilinu s inhibitorem b-laktamázy sulbaktamem. Konečný úsudek o místě a významu tohoto antibiotika v léčbě bakteriálních infekcí však bude učiněn po získání výsledků kontrolovaných klinických studií o účinnosti a snášenlivosti amoxicilinu/sulbaktamu v Ruské federaci.
Literatura
1. Sidorenko S.V., Jakovlev S.V. Beta-laktamová antibiotika. Ruský lékařský časopis, 1997; 5 (21): 1367–81.
2. Ambler PR. Struktura beta-laktamáz. Philos Trans R Soc Lond Ser B 1980;289:321–31.
3. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. Funkční klasifikační schéma pro beta-laktamázy a jeho korelace s molekulární strukturou. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211–33.
4. Sidorenko S.V., Jakovlev S.V. Infekce v intenzivní péči. 2. vyd. – M.: Nakladatelství „Bionika“, 2003. – 208 s.
5. Miller LA, Ratnam K, Payne D. Kombinace beta-laktamázy-inhibitor v 21. století: současná činidla a nový vývoj. Curr Opin Pharmacol 2001;1:451–8
6. Williams JD. Interakce mezi antibiotiky a inhibitory beta-laktamázy. Complications Surg 1993;12(Suppl A):15–21.
7. Colemann K, Griffin DR, Page JW, et al. In vitro hodnocení BRL 42715, nového inhibitoru beta-laktamázy. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:1580–7.
8. Casellas JM, et al. Srovnávací studie in vitro a in vivo de tres asociaciones de inhibidores suicidas de betalactamasas con aminopeniciliny. Rev Esp Quimioterap 1993;6(4):289–97.
9. Pensotti C. a kol. Metaanalýza prováděná in vitro a in vivo. Účinnost a tolerance kombinace amoxiciliny, sulbaktamu a humanos. La Prensa Medica Argentina 1998;85(4):515–22.
