Tato sekce je pouze pro specialisty v oboru lékařství, farmacie a zdravotnictví!
Shrnutí Naléhavost problému je dána zvyšujícím se počtem pacientů s chronickým onemocněním jater v populaci. Poškození centrálního nervového systému jaterní encefalopatií je hlavní příčinou předčasného ukončení práce a předčasného invalidního důchodu při jaterní cirhóze a vyskytuje se přibližně u 60 % populace s tímto onemocněním. Stanovení správné taktiky zvládání a léčby této patologie proto přispěje nejen k příznivé prognóze, ale také ke zlepšení kvality života pacientů.
Jaterní encefalopatie (HE) – neuropsychiatrický syndrom, zahrnující změny ve funkci nervového systému spojené s akutním nebo chronickým onemocněním jater a vznik portálně-venózního zkratu – reverzibilní neuropsychiatrická porucha, která komplikuje průběh onemocnění jater. Při podezření na jaterní encefalopatii je nutné provést diferenciální diagnostiku s jinými poruchami centrálního nervového systému (CNS). Různé příznaky jaterní encefalopatie odrážejí množství a typ produkovaných toxických metabolitů a přenašečů. Je třeba poznamenat, že výskyt jaterní encefalopatie u pacientů s akutním jaterním selháním (ALF) je charakteristický svým fulminantním průběhem a je spojen s vysokým rizikem úmrtí, stejně jako s výskytem komplikací, jako je edém mozku a intrakraniální arteriální hypertenze. [1].
Přes častý rozvoj encefalopatie u pacientů s jaterní cirhózou v současnosti neexistují spolehlivé laboratorní metody pro diagnostiku a objektivní posouzení její závažnosti.
Přes častý rozvoj encefalopatie u pacientů s jaterní cirhózou v současnosti neexistují spolehlivé laboratorní metody pro diagnostiku a objektivní posouzení její závažnosti. Klinická klasifikace zahrnuje epizodickou, perzistující nebo minimální encefalopatii. Většina epizod encefalopatie byla identifikována s progresí onemocnění a prodlouženou precipitací faktorů, ale někdy byla doprovázena dekompenzací jaterní cirhózy. Encefalopatie s minimálními projevy se vyskytuje buď na počátku onemocnění, nebo je považována za subklinickou formu. U takových pacientů jsou klinické příznaky encefalopatie odhaleny až po velmi podrobné studii.
Změny osobnosti jsou nejvíce patrné u pacientů s chronickým onemocněním jater. Poruchy intelektu se projevují mírnými poruchami v organizaci duševního procesu. Na pozadí jasného vědomí vznikají izolované poruchy spojené s narušením opticko-prostorové aktivity – rozpoznání prostorového obrazce nebo podnětu. Poruchy psaní se projevují v podobě porušení osnovy písmen. K posouzení progrese onemocnění lze pacienty postupně vyšetřovat pomocí testu připojení podle Reitanova čísla. Kóma při akutním selhání jater je často doprovázeno psychomotorickou agitací a mozkovým edémem; objevuje se letargie a ospalost, což je projev poškození astrocytů.
Metabolická teorie rozvoje jaterní encefalopatie je založena na reverzibilitě jejích hlavních poruch u cerebrálních poruch. Amoniak a další neurotransmiterové systémy se účastní patogeneze encefalopatie. Amoniak se uvolňuje při štěpení bílkovin, aminokyselin, purinů a pyrimidinů. Asi 50 % amoniaku pocházejícího ze střev je syntetizováno bakteriemi, zbytek tvoří bílkoviny potravy a glutamin (obr. 1, 2). 90 % pacientů s jaterní encefalopatií má zvýšené hladiny amoniaku v krvi. Hlavními mechanismy působení amoniaku u encefalopatie jsou přímé působení na neuronální membrány a nepřímé narušení neuronálních funkcí v důsledku jeho působení na glutamátergní systém. Merkaptany, deriváty methioninu, způsobují jaterní encefalopatii.
Důvody pro zvýšení koncentrace amoniaku mohou být:
– střevní patologie, když v důsledku porušení průchodu dojde ke zvýšení množství amoniaku absorbovaného do krve;
– rozpad bílkovin uvnitř střevního lumen během infekce a během katabolického stavu metabolismu (sepse, trauma, popálenina);
– dysfunkce jater – detoxikace endogenního amoniaku.
V každém případě, bez ohledu na důvod zvýšení koncentrace amoniaku, je výsledkem zvýšení množství toxinů v krvi, porušení (primární nebo sekundární) funkce jater a účinky toxinů na mozek. V tomto případě se dominantně projevuje klinický obraz toxického poškození mozkových buněk [2].
Bez ohledu na příčinu zvýšení koncentrace amoniaku je výsledkem zvýšení zásoby toxinů v krvi, zhoršená funkce jater a toxické poškození mozkových buněk.
Analýza důvodů rozvoje PE je uvedena na obrázku 3.
Při předepisování diuretik se může vyvinout azotémie. Užívání trankvilizérů, sedativ a analgetik vede ke změnám psychického stavu s následným rozvojem encefalopatie. Predisponujícími faktory pro rozvoj encefalopatie u pacientů s cirhózou jsou portokavální anastomózy. Těžká encefalopatie s azotemií se vyskytuje u uživatelů drog a je nejzávažnější u pacientů s gastrointestinálním krvácením, infekcí nebo azotemií.
KLINICKÝ OBRÁZEK
Při jaterní encefalopatii jsou postiženy všechny části mozku, takže klinický obraz je komplexem různých syndromů [5] a zahrnuje neurologické a duševní poruchy:
– změny osobnosti (dětinství, podrážděnost, ztráta zájmu o rodinu);
— porucha vědomí s poruchou spánku (inverze normálního rytmu spánku a bdění, upřený pohled, letargie a apatie, stručnost odpovědí);
— porucha intelektu (pomalost řeči, monotónnost hlasu, poruchy opticko-prostorové aktivity, projevující se ve zkoušce spojování čísel, obkreslování písmen);
– zápach jater z úst;
– „mápavý“ třes (asterixis).
K podpoře diagnózy jaterní encefalopatie je nutná důkladná anamnéza, fyzikální vyšetření a neurologické vyšetření. Diagnózu „hepatální encefalopatie“ lze stanovit při zjištění známek chronického onemocnění jater (teleangiektázie, palmární erytém, gynekomastie, ascites, žloutenka, krvácení z jícnových varixů). U pacientů s cirhózou by měly být změny duševního stavu nejprve identifikovány jako jaterní encefalopatie, dokud se neprokáže jiná etiologie. Tabulka 1 ukazuje metodu New Haven pro hodnocení závažnosti jaterní encefalopatie. Časná stádia jaterní encefalopatie jsou charakterizována jaterními hvězdami nebo třesem, které však nejsou patognomické, ani urémie, narkotický stav oxidu uhličitého, hypomagnezémie a intoxikace difenylhydantoinem [4]. U pacientů s encefalopatií lze často identifikovat jaterní zápach a hyperventilaci.
Laboratorní vyšetření u pacientů s jaterní encefalopatií často odhalí známky závažných biochemických poruch a syntetické jaterní dysfunkce. Nezbytné jsou i další studie, včetně elektroencefalogramu. Evokované potenciály a psychometrické testy mohou být užitečné při odlišení jaterní encefalopatie od demence, ale jejich vhodnost je třeba posuzovat případ od případu.
V přítomnosti horečky a leukocytózy v kombinaci s jaterní encefalopatií je nutná bederní funkce k vyloučení meningitidy.
TAKTIKA MANAGEMENTU PACIENTA
Nejdůležitějším směrem v managementu jaterní encefalopatie je neustálé hledání, identifikace a léčba příčin příznaků tohoto onemocnění.
V první řadě je nutné omezit bílkoviny v jídle. Příjem bílkovin nižší než 40 g denně však vede k negativní dusíkové bilanci a postupnému rozvoji plýtvání. Takové poruchy se zhoršují velkou ztrátou proteinu během periodické paracentézy. V tomto ohledu se doporučuje při negativní dynamice omezit příjem bílkovin z potravy. Pro pacienty s encefalopatií stadia I a II je doporučená denní dávka bílkovin 30–40 g denně. Těžká encefalopatie stadia III nebo IV vyžaduje další omezení bílkovin na 0 až 20 g denně během intenzivní péče. Po uzdravení by se však denní množství bílkovin mělo postupně zvyšovat v souladu s neurologickým stavem pacienta. Hlavním konceptem terapie je udržovat rovnováhu mezi korekcí encefalopatie a prevencí chřadnutí. V tomto případě by většinu měly tvořit rostlinné bílkoviny obsahující hodně vlákniny a nízké množství aromatických aminokyselin. Taková dieta se však nedoporučuje k dlouhodobému užívání.
Hlavním konceptem terapie jaterní encefalopatie je udržovat rovnováhu mezi nápravou encefalopatie a prevencí chřadnutí.
V současné době je jedním z léků nejúčinnějších v léčbě jaterní encefalopatie laktulóza (Duphalac). Užívání Duphalac vede k intrakavitární oxidaci, katarzi a poklesu amoniaku. Při léčbě jaterní encefalopatie se Duphalac předepisuje ve formě prášku k perorálnímu podání, 20–30 g 3krát denně nebo 30–50 ml ve formě sirupu 3krát denně. Citlivost na Duphalac je však individuální, proto je nutné pacienty informovat o nezávislém výběru dávky léku [3]. Perorální laktulóza je indikována u pacientů s encefalopatií stadia I nebo II a v případech těžké encefalopatie nebo jaterního kómatu (stadium III nebo IV) by měla být laktulóza podávána nazogastrickou sondou. V některých případech se doporučují laktulózové klystýry, protože se zadržují v tlustém střevě, což umožňuje zvýšení dávky bez rizika aspirace.
Hlavní účinek Duphalac je následující:
– snížení koncentrace amonných iontů v krvi o 25–50 %,
– snížení závažnosti jaterní encefalopatie a hnilobné dyspepsie,
— zlepšení duševního stavu pacientů.
Lék inhibuje tvorbu amoniaku bakteriemi a snižuje jeho absorpci střevní sliznicí. To pomáhá snižovat koncentraci amoniaku v krvi, což způsobuje neuropsychické klinické projevy onemocnění. Duphalac je tedy zvláště indikován k potlačení střevní flóry produkující amoniak. K odstranění navázaných amonných iontů dochází až s rozvojem laxativního účinku. Účinnost počátečního účinku léku nastává 24–48 hodin po podání. Mechanismus účinku laktulózy (Duphalac) je uveden na obrázku 4.
Mechanismy snížení koncentrací amoniaku u jaterní encefalopatie jsou uvedeny na obrázku 5.
Léčba jaterní encefalopatie v různých stádiích závažnosti tedy zahrnuje terapii pomocí Duphalac. Dávkovací režim pro Duphalac (laktulóza) je 20–30 g ve formě prášku 3x denně nebo 30–50 ml ve formě sirupu 3x denně.
1. Aruťunov A.T., Ivanikov I.O., Syutkin V.E. Diagnostika a léčba chronických onemocnění jater. Průvodce: M.: „Print-Atelier“ 2005, s. 304.
2. Sherlock S., Dooley J. Onemocnění jater a žlučových cest: Praktické. Režie: Přeloženo z angličtiny. /editoval Z.G. Aprosina, N.A. Mukhina.-M.: Geotar Medicine, 1999.-864 s.
3. Haussinger D, Schliess F. Patogenetické mechanismy jaterní encefalopatie. Gut 2008;57:
4. 1156–65.
5. Jaterní encefalopatie. In: Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatologie. Principy a praxe. Springer 2002: 234-54.
6. Prakash, R. & Mullen, K. D. Mechanismy, diagnostika a léčba jaterní encefalopatie. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 7, 515–525.
Лечебная тактика больных ПЭ в первую очередь направлена на устранение факторов, способствующих поддержанию или прогрессированию ПЭ: остановку желудочно-кишечного кровотечения, ликвидацию анемии, инфекции, отказ от алкоголя, отмену больших доз диуретиков и седативных препаратов.
Лечение больных с ОПечН или декомпенсацией ХПечН должно проводиться в условиях отделений интенсивной терапии. Ведение больных в этих состояниях предусматривает поддержание основных жизненно важных функций организма.
Интенсивная терапия проводится в условиях постоянного мониторинга сознания и степени энцефалопатии, показателей гемодинамики (ЧСС, АД, ЦВД), дыхания (ЧДД, SaO2), Нв и Нt, электролитных показателей (К+, Na+), уровня гликемии, биохимических анализов, коагулограммы и др. При развитии дыхательной недостаточности необходимо обеспечить адекватную искусственную вентиляцию лёгких.
В задачи инфузионной терапии входят: восполнение объёма циркулирующей крови, нормализация микроциркуляции, коррекция водно-электролитных и кислотно-основных нарушений, уменьшение уровня интоксикации за счёт дилюции токсинов и стимуляции диуреза. Инфузионная терапия проводится растворами кристаллоидов, глюкозы, крахмалов и декстранов. Для устранения нарушений в системе гемостаза может потребоваться переливание свежезамороженной плазмы, при выраженной анемии – эритроцитной массы. При угнетении сократительной способности миокарда назначают препараты с инотропным действием – норадреналин, добутамин. Развитие полиорганной недостаточности требует соблюдения всех принципов ведения больных в критических состояниях.
1. Dieta.
Особое внимание у больных ПечН следует уделять коррекции белковой недостаточности, поскольку при возрастании белковой нагрузки на печень могут усугубляться признаки ПЭ. Соблюдение диеты больными приводит к уменьшению образования аммиака и других токсинов в толстой кишке и соответствующему снижению гипераммониемии.
В случаях хронической ПЭ рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг массы тела, а при прогрессировании печёночной энцефалопатии до III-IV стадии – до 20-30 г/сут. Во время выздоровления содержание белка увеличивают на 10 г/сут через день. После ликвидации признаков ПЭ количество вводимого в организм белка может быть увеличено до 80-100 г/сут. Предпочтение следует отдавать растительным белкам, поскольку они имеют меньший аммониегенный эффект и содержат небольшое количество ароматических аминокислот.
В качестве источников энергии у больных ХПечН используют глюкозу и жиры. Считается, что за счет глюкозы потребности в небелковых калориях должны удовлетворяться на 50-60%. За счёт жиров у больных ХПечН удовлетворяется 40-50% потребностей в небелковой энергии. Установлено, что при ЦП окисление введённых липидов и их клиренс не нарушены.
Имеются специальные смеси для проведения энтерального питания, например Нутриэн Гепа (Нутритек, Россия). Это специализированная смесь с повышенным содержанием разветвлённых аминокислот и пониженным – ароматических аминокислот, предназначенная для использования у больных с заболеваниями печени и печёночной энцефалопатией. По количеству и качеству питательных веществ смесь соответствует современным подходам к предупреждению и лечению белково-энергетических нарушений у больных печёночной недостаточностью (ПечН) с целью нормализации азотистого баланса, питательного статуса, разрешения ПЭ. В одном литре продукта содержится 26 г белка, 24 г жиров, 170 г углеводов. Белок представлен на 50% легко усвояемым нативным белком молока с соотношением казеин/сывороточный белок равным 1: 1 и на 50% смесью кристаллических аминокислот L-лейцина, L-изолейцина, L-валина в соотношении 9: 5: 4. Жиры включают смесь среднецепочечных триглицеридов (50%) с натуральными растительными маслами. Отношение среднецепочечных к длинноцепочечным триглицеридам составляет 1: 1. Углеводы включают смесь мальтодекстрина и сахарозы. С целью обеспечения потребности в белках используются специальные растворы аминокислот для парентерального введения с приставкой Гепа. В соответствии с рекомендациями ESPEN (2009) растворы аминокислот назначяются при ПЭ III-IV стадии.
2. Drogová terapie.
Лекарственные препараты, применяемые в терапии ПЭ, различаются по механизму действия и точки приложения. Одно из основных мест занимают лекарственные средства, снижающие гипераммониемию. Этот эффект достигается за счёт уменьшения образования аммиака в кишечнике, усиления обезвреживания аммиака в печени и связывания аммиака в крови.
Laktulóza (β-галактозидофруктоза) представляет собой синтетический дисахарид, который расщепляется в толстой кишке под действием микрофлоры на молочную и уксусную кислоты. В свою очередь снижение рН кишечника, припятствует размножению бактерий-амминопродуцентов и всасыванию аммиака. Лактулоза считается «золотым стандартом» лечения больных ПЭ. Доза препарата составляет 15-45 мл каждые 8-12 часов до получения стула 2-3 раза в сутки. В случае невозможности использования лактулозы per os назначяются клизмы в объёме 300 мл лактулозы на 700 мл воды. Положительный эффект применения лактулозы отмечается у 60-70% больных с ПЭ.
Neomycin считается альтернативой невсасывающимся дисахаридам. Неомицин назначается в случае непереносимости невсасывающихся дисахаридов или при невозможности наблюдения за их воздействием, например у больных с диареей. Неомицин оказывает воздействие на микрофлору кишечника, вырабатывающую аммиак. Неомицин плохо всасывается в кишечнике, поэтому его токсичность (нефро- и ототоксичность) может возникать в результате длительного приёма. Доза препарата составляет от 3 до 6 г/сут в течение первых 2-3 дней, затем следует снизить дозу до 1-2 г/сут.
L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) , представляет собой стабильную соль двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата. L-орнитин активирует в перипортальных гепатоцитах карбомаилфосфатсинтетазу I – ведущий фермент синтеза мочевины. Кроме того, L-орнитин и L-аспартат относятся к субстратам цикла синтеза мочевины и глутамина, причем образование глутамина активируется не только в печени, но и в мышцах. Это наиболее важно для больных ПечН, когда активность ферментов орнитинового цикла снижена, а синтез глутамина в мышцах является основной реакцией обезвреживания аммиака.
При проведении лечения Гепа-Мерцем используют следующие схемы: на 1-м этапе препарат вводят внутривенно по 20-40 г в сутки в течение 7 дней, на 2-м этапе препарат назначают per os по 18 г/сут в течение 14 дней.
a-Кетоглюконат орнитина усиливает обезвреживание аммиака в крови. Препарат вводят внутривенно в дозе 15-25 г/сут или внутримышечно – 2-6 г/сут в зависимости от тяжести ПЭ. Механизм гипоаммониемического действия схож с Гепа-Мерцем.
Для лечения ПЭ применяют лекарственные средства, механизм действия которых направлен на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. Наиболее известным из них является антагонист бензодиазепиновых рецепторов – флумазенил. Флумазенил назначают внутривенно струйно в дозе 0, 8-1 мг, после улучшения состояния больного переходят на пероральный приём препарата в дозе 50 мг/сут. В клинических исследованиях у 560 больных ХПечН было установлено, что в группе, где назначали флумазенил, уменьшение степени ПЭ наблюдали у 15% больных, в контрольной группе улучшение наступило лишь у 3% больных.
Дополнительно для подавления флоры кишечника, которая продуцирует аммиак и другие токсины, назначают приём antibiotika (рифаксимин, метронидазол, ципрофлоксацин, ванкомицин, неомицин). Наиболее часто в практике используются метронидазол-800 мг/сут, ванкомицин-0, 6-2, 0 г/сут и ципрофлоксацин-500 мг/сут. Длительность терапии антибактериальными препаратами обычно составляет 5 дней. Назначение антибиотиков сочетают с применением высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении. Санация кишечника с целью удаления азотсодержащих субстанций особенно актуальна при желудочно-кишечных кровотечениях.
Гепасол А представлен фирмой производителем как специальное средство для парентерального питания. В состав препарата входят L-аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L-яблочная кислота, витамины и электролиты. Энергетическая ценность 1000 мл составляет 200 ккал. Однако основным лечебным действием Гепасола А служит его способность снижать выраженность гипераммониемии. L-аргинин и аспарагиновая кислота относятся к числу важных субстратов орнитинового цикла синтеза мочевины, который происходит в печени. Яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме. Показаниями к назначению являются ПЭ на фоне острых и хронических заболеваний печени, ПЭ после наложения портосистемных анастамозов. Отмечен положительный эффект от применения Гепасола А у больных с ПЭ I-II степени. Гепасол А вводят внутривенно в дозе 500 мл, возможно повторное введение каждые 12 ч. Однако при углублении тяжести ПЭ больных переводили на терапию L-орнитином-L-аспартатом.
3. Окклюзия шунтов.
Одной из причин развития ПЭ является формирование портокавальных шунтов. Крупные спонтанные портокавальные шунты обычно сочетаются со стойкой ПЭ и могут привести к госпитализации больного в состоянии комы. У больных ХПечН ПЭ может также возникать после ТВПШ. Лечебная тактика подразумевает окклюзию шунтов в случае постоянной и рефрактерной энцефалопатии. Большая часть эпизодов ПЭ развивается через 2 месяца после ТВПШ и хорошо отвечает на лечение лактулозой. С течение времени происходит уменьшение просвета шунтов, что тоже может привести к регрессу энцефалопатии. При тяжёлой ПЭ производят окклюзию портосистемных шунтов рентгенэндоваскулярными методами. Считается, что рентгенэндоваскулярные методы более безопасна по сравнению с хирургическими методами.
4. Применение экстракорпоральных методов детоксикации.
Потенциально эффективными методами терапии критических состояний, к которым относится ПечН, являются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). В настоящий момент ЭМЛ стали неотъемлемым компонентом терапии больных в критических состояниях: 67-84% больным, находящихся в отделениях интенсивной терапии, проводится эктракорпоральная детоксикация. В основе действие ЭМЛ на организм больного лежит снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обменов.
У больных с ПечН экстракорпоральная поддержка направлена на создание условий для восстановления функции печени. На данный момент ЭМЛ используются как «мост» для трансплантации, т. е. жизнь больного, поддерживается максимально долго с целью подбора донорского органа и выполнения успешной операции. В других случаях ЭМЛ создает условия для регенерации гепатоцитов и восстановления функции печени.
На протяжении нескольких десятилетий для поддержания функции печени и борьбы с осложнениями ПечН использовались следующие виды ЭМЛ (табл. ).
Виды экстракорпоральных методов лечения
