– Kostní metastázy z maligních solidních nádorů (rakovina prostaty, rakovina prsu a další) a mnohočetný myelom, včetně snížení rizika patologických zlomenin, komprese míchy, hyperkalcémie související s nádorem a snížení potřeby radiační terapie nebo chirurgických zákroků na kostech .
– Hyperkalcémie způsobená maligními nádory (albuminem korigovaný sérový vápník >12,0 mg/dl (3,0 mmol/l)).
Zolerix: Farmakologický účinek
Farmakodynamika
Mechanismus působení. Antiresorpční mechanismus není zcela jasný, ale bylo zjištěno, že k tomuto účinku přispívá řada faktorů. In vitro inhibuje aktivitu a indukuje apoptózu osteoklastů. Blokuje osteoklastickou resorpci mineralizované kostní a chrupavkové tkáně. Inhibuje zvýšení aktivity osteoklastů a uvolňování vápníku z kostní tkáně pod vlivem stimulačních faktorů uvolňovaných z nádorových buněk.
V klinických studiích u pacientů s hyperkalcémií způsobenou maligním novotvarem (HCC) bylo prokázáno, že jednorázové podání kyseliny zoledronové je doprovázeno snížením hladiny vápníku a fosforu v krvi a zvýšením vylučování vápníku a fosfor v moči.
Hlavním patofyziologickým mechanismem rozvoje hyperkalcémie u maligních novotvarů a kostních metastáz je hyperaktivace osteoklastů vedoucí ke zvýšené kostní resorpci. Nadměrné uvolňování vápníku do krve v důsledku kostní resorpce vede k polyurii a gastrointestinálním poruchám, doprovázeným progresivní dehydratací a snížením rychlosti glomerulární filtrace. To následně vede ke zvýšení reabsorpce vápníku v ledvinách, dále prohlubuje systémovou hyperkalcémii a vytváří patologický „začarovaný kruh“. Potlačení nadměrné kostní resorpce a udržení adekvátní hydratace jsou zásadní při léčbě pacientů s maligní hyperkalcémií.
Pacienty s HCC lze podle převažujícího patofyziologického mechanismu rozdělit do dvou skupin: pacienty s humorální hyperkalcémií a hyperkalcémií v důsledku nádorové invaze do kostní tkáně. V případě humorální hyperkalcémie je aktivace osteoklastů a stimulace kostní resorpce prováděna faktory, jako je protein navázaný na parathormon produkovaný nádorovými buňkami a vstupující do systémové cirkulace. Humorální hyperkalcémie se obvykle rozvíjí u spinocelulárních malignit plic, hlavy a krku nebo nádorů urogenitálního systému, jako je renální karcinom nebo rakovina vaječníků. U těchto pacientů mohou kostní metastázy chybět nebo jsou minimální.
Při rozsáhlé invazi nádorových buněk do kostní tkáně produkují lokálně aktivní látky, které aktivují osteoklastickou resorpci, což také vede k rozvoji hyperkalcémie. Novotvary běžně spojené s lokálně zprostředkovanou hyperkalcémií zahrnují rakovinu prsu a mnohočetný myelom.
Celková hladina vápníku v séru u pacientů s GKZ nemusí odrážet závažnost hyperkalcémie v důsledku současné hypoalbuminémie. V ideálním případě by se pro diagnostiku a léčbu hyperkalcemických stavů měly měřit hladiny ionizovaného vápníku, ale v mnoha klinických situacích není tento test dostupný nebo se neprovádí dostatečně rychle. Proto se místo měření ionizovaného vápníku často používá celkový albuminem upravený vápník (adjusted sérový vápník (ASC)) a k provedení těchto výpočtů je k dispozici několik nomogramů.
Klinické studie pro hyperkalcémii způsobenou malignitou
Byly provedeny dvě totožné multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie zahrnující 2 pacientů s GCH, kteří dostávali kyselinu zoledronovou v dávce 185 mg jako intravenózní infuzi po dobu 4 minut (n=5) nebo pamidronát 86 mg jako intravenózní infuzi po dobu 90 hodiny (N=2).
Bylo prokázáno, že podání kyseliny zoledronové 4 mg ve formě intravenózní infuze po dobu 5 minut vede ke zvýšenému riziku nefrotoxicity, která se projevuje zvýšením hladiny kreatininu v séru, včetně selhání ledvin. Snížení výskytu nefrotoxicity a selhání ledvin bylo prokázáno prodloužením trvání intravenózní infuze kyseliny zoledronové v dávce 4 mg na alespoň 15 minut.
Léčebné skupiny ve studii byly vyvážené z hlediska věku, pohlaví, rasy a typu nádoru. Věk pacientů ve studii byl 33–84 let, 81 % byli běloši, 15 % byli černoši a 4 % byli jiné rasy; 60 % pacientů byli muži. Nejčastějšími nádory byly plíce, hrudník, hlava a krk a ledviny. V této studii byla GKD definována jako hodnota SCR ≥12 mg/dl (3,0 mmol/l). Primárním ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů, kteří plně reagovali na terapii, tzn. s poklesem CFR na ≤10,8 mg/dl (2,7 mmol/l) během 10 dnů po infuzi.
Podle shromážděných údajů z obou studií primární analýza odhalila, že do 10. dne léčby byly hodnoty SCR normalizovány u 88 % pacientů užívajících kyselinu zoledronovou. Tyto studie neprokázaly žádný další přínos s dávkou 8 mg kyseliny zoledronové ve srovnání s dávkou 4 mg, ale zjistily, že riziko nefrotoxicity bylo významně vyšší u dávky 8 mg ve srovnání s dávkou 4 mg.
Klinické studie mnohočetného myelomu a kostních metastáz ze solidních nádorů
Tři randomizované klinické studie fáze III zahrnovaly: kontrolovanou (pamidronát) studii u karcinomu prsu a mnohočetného myelomu (1648 pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 nebo 8 mg každé 3–4 týdny nebo pamidronátem 90 mg každé 3–4 týdny) a dvě placebo kontrolované studie u karcinomu prostaty a jiných solidních nádorů (643 a 773 pacientů, kteří dostávali kyselinu zoledronovou v dávce 4 nebo 8 mg každé 3 týdny nebo placebo). Studie karcinomu prostaty vyžadovala dokumentaci předchozích kostních metastáz a tří po sobě jdoucích zvýšení PSA během hormonální terapie. Do třetí studie byli zařazeni pacienti s kostními metastázami ze solidních nádorů s výjimkou karcinomu prsu a prostaty (karcinom ledvin, malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic, kolorektální karcinom atd.).
Plánovaná délka terapie byla 12 měsíců pro mnohočetný myelom a karcinom prsu, 15 měsíců pro karcinom prostaty a 9 měsíců pro ostatní solidní tumory. Studie byla dvakrát upravena pro nefrotoxické účinky. Doba trvání infuze kyseliny zoledronové byla prodloužena z 5 na 15 minut.
V každé studii byly zohledněny následující negativní události spojené s kosterním systémem: patologické zlomeniny, radioterapie do oblasti kosti, chirurgické zákroky na kostech, komprese míchy. Studie rakoviny prostaty také zohlednila nárůst bolesti, což vedlo ke změně protinádorové terapie. Incidence těchto příhod u pacientů léčených kyselinou zoledronovou v placebem kontrolovaných studiích byla 33 % (oproti 44 % ve skupině s placebem, p=0,021) u karcinomu prostaty a 38 % (oproti 44 % ve skupině s placebem, p= 0,13 ) u jiných solidních nádorů.
Ve studii karcinomu prsu a mnohočetného myelomu byl podíl pacientů s nežádoucími účinky (poruchy kostí) ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou 44 %.
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové při léčbě hyperkalcémie způsobené hyperparatyreózou nebo jinými stavy nesouvisejícími s nádorem nebyly studovány.
Karcinogenita, mutagenita, vliv na reprodukční funkce
Standardní studie biologické karcinogenity byly provedeny na myších a potkanech. Myším byly orálně podávány dávky 0,1; 0,5 nebo 2,0 mg/kg/den. Ve všech skupinách, při dávkách ≥0,002 4 mg IV dávky u lidí (vypočteno na základě srovnání relativní plochy povrchu těla), byla u mužů a žen pozorována zvýšená incidence glandulárního adenomu (Harderiova žláza). Potkani dostávali perorálně kyselinu zoledronovou v dávkách 0,1; 0,5 nebo 2,0 mg/kg/den. Při dávkách ≤ 0,2násobku 4 mg IV dávky u lidí nedošlo k žádnému zvýšení výskytu nádorů (vypočteno na základě srovnání relativní plochy povrchu těla).
Žádné genotoxické vlastnosti nebyly zjištěny při testech na bakteriálních kulturách, na buňkách vaječníků čínského křečka a při testu genových mutací na buňkách čínského křečka s metabolickou aktivací nebo bez ní, stejně jako při mikronukleárním testu na potkanech in vivo.
Porucha plodnosti. Samice krys byly podávány subkutánně v dávce 0,01; 0,03 nebo 0,1 mg/kg/den, počínaje 15 dny před pářením a po celou dobu březosti. Ve skupině s vysokou dávkou (systémová dávka 1,2násobek systémové expozice při 4 mg IV dávce u lidí na základě AUC) byla pozorována inhibice ovulace a snížení počtu březích potkaních samic. Ve středních (odpovídajících 0,2 systémové expozici při 4 mg IV dávce u lidí na základě AUC) a vysokých dávkách došlo ke zvýšení preimplantačních ztrát a snížení počtu implantací a živých plodů.
Těhotenství. U samic potkanů, které dostávaly subkutánní dávky 0,01, 0,03 nebo 0,1 mg/kg/den, počínaje 15 dny před pářením a během březosti, byl zaznamenán zvýšený počet mrtvě narozených dětí a snížení neonatálního přežití ve skupinách. dávky (≥0,2 systémová expozice při 4 mg IV dávce u lidí na základě AUC). Ve skupinách se systémovou expozicí ≥0,7násobku systémové expozice při 4 mg IV dávce u lidí na základě AUC byla pozorována mateřská toxicita (diskoordinace a smrt během porodu) během porodu u březích potkaních samic. Mateřská mortalita mohla být spojena se snížením mobilizace vápníku z kostní tkáně vyvolaným kyselinou zoledronovou, což mělo za následek hypokalcémii během porodu. Tento účinek je zjevně charakteristický pro celou třídu bisfosfonátů.
U březích samic potkanů dostávajících kyselinu zoledronovou subkutánně v dávkách 0,1; 0,2 nebo 0,4 mg/kg/den během těhotenství, ve skupinách se střední a vysokou dávkou (systémová expozice byla 2,4krát a 4,8krát vyšší než systémová expozice u lidí po IV podání v dávce 4 mg, při výpočtu AUC), byl zaznamenán nepříznivý účinek na plod: zvýšení pre- a postimplantačních ztrát, snížení přežití plodu, malformace skeletu a vnitřních orgánů, vnější abnormality plodu. Účinky na kosterní systém plodu ve skupině s vysokou dávkou zahrnovaly žádnou nebo nedostatečnou osifikaci kostí, řídnutí, ohýbání nebo zkrácení kostí, zvlněná žebra a zkrácení čelisti. Další nežádoucí účinky na plod ve skupině s vysokou dávkou zahrnovaly zmenšení čočky, rudimentární mozeček, zmenšené nebo chybějící jaterní a/nebo plicní laloky, dilatované krevní cévy, rozštěp patra a edém. Změny ve tvorbě skeletu byly také pozorovány ve skupině s nízkou dávkou (systémová expozice byla 1,2krát vyšší než u lidí při intravenózní dávce 4 mg, na základě AUC). Mateřská toxicita, včetně úbytku hmotnosti a sníženého příjmu potravy, byla pozorována ve skupině s vysokou dávkou, což ukazuje, že v této studii bylo dosaženo maximální úrovně expozice.
Farmakokinetika
Farmakokinetické údaje u pacientů s osteoporózou a Pagetovou chorobou nejsou k dispozici.
Farmakokinetika byla studována u 64 pacientů s rakovinou s kostními metastázami po jednorázovém a opakovaném (během 28 dnů) podání 2, 4, 8 nebo 16 mg s trváním infuze 5 nebo 15 minut.
Při intravenózním podání Cmax je dosaženo koncem infuze, po kterém následuje třífázový pokles plazmatické koncentrace: rychlý dvoufázový pokles na max po 24 hodinách od T1/2 alfa — 0,24 h a T1/2 beta — 1,87 hod. Terminální fáze eliminace je prodloužena a má velmi nízké koncentrace v období 2–28 dnů po podání, T1/2 gama konečná eliminační fáze – 146 hodin AUC0-24 úměrné dávce v rozmezí od 2 do 16 mg.
In vitro и ex vivo má nízkou afinitu k buněčným elementům lidské krve. Vazba na plazmatické proteiny je nízká, podíl nenavázané frakce je 60–77 %.
In vitro neinhibuje lidský cytochrom P450 a nepodléhá biotransformaci in vivo. Ve studiích na zvířatech se méně než 3 % intravenózně podané dávky vyloučí stolicí, zbytek se nalézá v moči nebo se váže na kostní tkáň.
Vylučuje se v nezměněné podobě ledvinami. Průměrně 39±16 % podané dávky se nachází v moči do 24 hodin, po 2 dnech jsou v moči přítomna pouze stopová množství. Má se za to, že zbývající množství kyseliny zoledronové je navázáno na kostní tkáň s následným pomalým opětovným uvolňováním do systémové cirkulace, což má za následek prodloužené období nízkých plazmatických koncentrací. Renální clearance je 3,7±2,0 l/h. Clearance kyseliny zoledronové není závislá na dávce, ale koreluje s kreatininem Cl pacienta.
V klinických studiích vedlo prodloužení doby infuze dávky 4 mg z 5 minut na 15 minut k 34% snížení koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze (ze 403 ± 118 ng/ml na 264 ± 86 ng/ml). a zvýšení celkové AUC o 10 % (378±116 ng·h/ml ve srovnání s 420±218 ng·h/ml, rozdíly nejsou statisticky významné).
Speciální skupiny pacientů
Farmakokinetika u dětí, pacientů s hyperkalcémií a jaterním selháním nebyla studována.
Farmakokinetika kyseliny zoledronové nezávisí na věku (v rozmezí 38-84 let) a rase pacientů.
Ve farmakokinetické studii u 64 pacientů s rakovinou měli pacienti s mírnou (N=15) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N=11) průměrné hodnoty AUC zvýšené o 15 % a 43 %, v tomto pořadí, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin ( N = 37). Údaje o farmakokinetice kyseliny zoledronové u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Cl kreatinin
Lékové interakce
Při současném užívání bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem a kličkovými diuretiky se doporučuje opatrnost, protože současný účinek těchto léků se projevuje prodloužením doby trvání poklesu hladiny vápníku v krevní plazmě.
Při současném užívání kyseliny zoledronové s léky, které mají potenciální nefrotoxický účinek, je nutná opatrnost.
Při současném užívání s inhibitory angiogeneze je třeba postupovat opatrně kvůli zvýšenému výskytu nekrózy čelisti.
Při současném užívání s kyselinou zoledronovou a jinými běžně používanými léky (protinádorová léčiva, diuretika (kromě kličkových diuretik), antibiotika, analgetika) nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.
Pokud se kyselina zoledronová používá v kombinaci s thalidomidem, není nutná úprava dávkování kyseliny zoledronové, s výjimkou použití u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Kombinované použití thalidomidu (100 mg nebo 200 mg jednou denně) a kyseliny zoledronové (1 mg) u pacientů s mnohočetným myelomem významně neovlivňuje farmakokinetiku kyseliny zoledronové a CC.
Farmaceutická interakce
Zředěný roztok kyseliny zoledronové se nesmí míchat s infuzními roztoky obsahujícími vápenaté ionty, jako je Ringerův roztok.
Při použití skleněných lahviček, infuzních systémů a vaků různých typů vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu (předplněné 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem dextrózy) k aplikaci kyseliny zoledronové nejsou žádné známky inkompatibility s léčivem byly nalezeny.
Zolerix: Dávkovací režim
Zolerix ® by měl být podáván pouze kvalifikovaným zdravotnickým personálem, který má zkušenosti s intravenózním podáváním bisfosfonátů.
Zolerix ® se nedoporučuje míchat s roztoky obsahujícími vápník nebo jiné dvojmocné ionty (např. Ringerův roztok). Lék Zolerix ® by měl být podáván intravenózně kapáním po dobu nejméně 15 minut, bez míchání s jinými léky.
Dehydratace u pacientů (pokud je přítomna) by měla být upravena před podáním Zolerixu ® .
Kostní metastázy ze solidních maligních nádorů a mnohočetného myelomu u dospělých a starších pacientů
Doporučená dávka je 4 mg každé 3–4 týdny. Dále byste měli perorálně užívat vápník v dávce 500 mg denně a vitamin D v dávce 400 IU denně.
Hyperkalcémie způsobená maligními nádory u dospělých a starších pacientů
U hyperkalcémie (albuminem korigovaný sérový vápník ≥12 mg/dl nebo 3 mmol/l) je doporučená jednotlivá dávka léku 4 mg. Pacient by měl být před infuzí nebo během ní dostatečně hydratován.
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
Hyperkalcémie způsobená maligními nádory
Kostní metastázy ze solidních malignit a mnohočetného myelomu
Před zahájením farmakoterapie by měla být u všech pacientů stanovena koncentrace kreatininu v krevním séru a CC.
Dávka Zolerixu ® závisí na počáteční clearance kreatininu vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Použití léku je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Doporučené dávky pro pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (hodnoty clearance kreatininu 30–60 ml/min) jsou uvedeny níže.
Počáteční clearance kreatininu (ml/min)
Doporučená dávka přípravku Zolerix ®
4,0 mg (5,0 ml koncentrátu)
3,5 mg (4,4 ml koncentrátu)
