Jaká jsou nebezpečí dlouhodobého užívání prednisolonu?

Níže jsou uvedeny některé z nejčastějších dlouhodobých vedlejších účinků vysokých dávek steroidů u rostoucích dětí. Je důležité si uvědomit, že různí pacienti mohou mít různé reakce na steroidy. Klíčem k úspěšné léčbě steroidy je být si vědom potenciálních vedlejších účinků a pracovat na jejich prevenci. Snížení dávky steroidů je nezbytné, pokud je vývoj nežádoucích účinků pro pacienta netolerovatelný a vyvolává obavy lékaře. Pokud nelze vývoj nežádoucích účinků napravit snížením dávky nebo změnou lékového režimu, doporučuje se zcela opustit průběh léčby steroidy.

• Nežádoucí účinky užívání steroidů
• Komentáře a doporučené pozorování
• Problémy, které vyžadují řešení a diskusi s vaším terapeutem

• Obecné a vnější, přibývání na váze, obezita
• Před zahájením léčby steroidy by měla být všem rodinám poskytnuta dietní rada. Je třeba poznamenat, že steroidy zvyšují chuť k jídlu.
• Výživa by měla být vyvážená, aby se zabránilo nárůstu hmotnosti. Dodržujte dietní a výživové zásady pro celou rodinu.

• Cushingoidní rysy (měsíční tvář)
• Plnost obličeje a tváří se postupem času stává znatelnější.
• Pečlivé dodržování dietního režimu, omezení příjmu cukru a soli by mělo pomoci v boji proti přibývání na váze a minimalizovat příznaky cushingoidu.

• Zvýšené ochlupení (hirsutismus)
• Klinické vyšetření.
• Výskyt tohoto účinku není dostatečně závažným důvodem k odmítnutí léčby steroidy.

• Akné, dermatomykóza, papilomy
• Častěji se objevuje u teenagerů.
• Udělejte si kurz speciální léčby (dočasná léčba) a nespěchejte se změnou steroidního režimu.

• Pomalý růst
• Monitorujte růst pacienta alespoň každých šest měsíců (obvykle mají pacienti s DMD nízký růst, a to i ti, kteří nedostávají léčbu steroidy).
• Zeptejte se svého syna, zda se nebojí své nízké výšky. Pokud máte obavy, proberte se svým lékařem nutnost vyšetření endokrinologem.

• Opožděná puberta
• Pozorování vývoje. Zjistěte o rodinné anamnéze pozdní puberty.
• Diskutujte o problematice puberty. Zeptejte se svého syna, zda se neobává opožděné puberty. Pokud se váš syn obává, proberte se svým lékařem otázku vyšetření endokrinologem.

• Nežádoucí poruchy chování (zde naleznete mnoho doporučení na toto téma)
• Zpočátku určete: celkovou náladu, temperament, hyperaktivitu s poruchou pozornosti. Mějte na paměti, že všechny tyto parametry se mohou během prvních 6 týdnů léčby steroidy dočasně zhoršit.
• Pokud má vaše dítě problémy s chováním, před zahájením léčby steroidy se poraďte s psychologem. Změna vašeho dávkovacího plánu prednisonu na později během dne může pomoci. Prodiskutujte tento problém se svým lékařem.

• Imunosuprese/nedostatek adrenokortikoidů
• Mějte na paměti zvýšené riziko infekčních onemocnění a nutnost včasné léčby. Informujte veškerý zdravotnický personál, že dítě užívá steroidy, a noste s sebou individuální záznam pacienta. Ujistěte se, že nepřestáváte užívat steroidy. Je velmi důležité, aby pacient na kontinuální léčbě steroidy nedovolil pauzy v užívání léku na dobu delší než 24 hodin.
• Před zahájením léčby steroidy se nechte očkovat proti planým neštovicím; Pokud nebylo očkování provedeno, v případě náhodného kontaktu pacienta s pacienty s planými neštovicemi byste se měli okamžitě poradit s lékařem. Pokud existuje riziko nákazy tuberkulózou, může být nutné zvláštní sledování. Prodiskutujte se svým lékařem, co byste měli dělat, pokud nemáte steroidy, jako je nahrazení prednisonu ekvivalentem, pokud je deflazacort dočasně nedostupný, nebo zda potřebujete zahájit IV během nemoci nebo nedostatku výživy. Diskutujte o intravenózní nasycovací dávce methylprednisolonu pro operaci nebo základní zdravotní stavy. Použijte IV pro parenterální výživu.

• Zvýšený krevní tlak
• Měření krevního tlaku při každé návštěvě kliniky.
• Pokud máte vysoký krevní tlak, omezte příjem soli a snažte se zhubnout. Pokud to nevede k požadovanému výsledku, měl by lékař předepsat ACE inhibitory nebo beta-blokátory.

• Snížená glukózová tolerance
• Analýza moči na glukózu s rychlým vzorkem s impregnovaným substrátem. Pokud pociťujete časté močení nebo zvýšenou žízeň, poraďte se s odborníkem.
• Při zvýšení hladiny glukózy v moči mohou být nutné krevní testy.

• Gastritida/gastroezofageální reflux
• Pozor na příznaky refluxu (pálení žáhy).
• Vyhněte se užívání nesteroidních protizánětlivých léků, jako je aspirin, ibuprofen, naproxen. Chcete-li odstranit příznaky, můžete užívat specifické léky a antacida.

• Vředové choroby
• Bolest břicha může být způsobena poškozením žaludeční sliznice. Udělejte si test na okultní krvácení ve stolici, pokud máte anémii nebo silnou anamnézu.
• Vyhněte se užívání NSAID (aspirin, ibuprofen, naproxen). Léky a antacida se mají užívat symptomaticky. Poraďte se s gastroenterologem.

• šedý zákal
• Každoroční vyšetření u očního lékaře.
• Pokud se katarakta rozvine a ovlivňuje vidění, zvažte nahrazení deflazacortu prednisolonem. Poraďte se s oftalmologem. Šedý zákal by měl být léčen pouze při zhoršeném zraku.

• Osteoporóza (demineralizace kostí) a zvýšené riziko zlomenin
• Všimněte si historie zlomenin. Doporučuje se každoroční testování hustoty kostí (DEXA). Každoroční krevní test vitaminu D (ideálně na konci zimy). Pokud se jeho hladina sníží, přidejte vitamín D3. Váš lékař by měl zhodnotit váš příjem vápníku a vitaminu D.
• V závislosti na vašich krevních hladinách mohou být potřebné doplňky vitaminu D. Po 3 měsících léčby Vit D znovu zkontrolujte hladinu vitamínu D v krvi. Aerobní cvičení může pomoci. Ujistěte se, že máte ve stravě dostatečný příjem vápníku, jinak možná budete muset užívat speciální doplňky.

• Myoglobinurie (Barva moči je hnědá, protože obsahuje produkty rozpadu svalových bílkovin. Testy je nutné provést ve vhodné laboratoři)
• Pozorujte změny barvy moči po cvičení.
• Vyhněte se silovým a excentrickým cvičením, jako je běh na svahu nebo skákání na trampolíně. Intenzivní příjem tekutin je velmi důležitý. Je nutné vyšetření ledvin.

Informace na základě konsensuálního prohlášení (zveřejněno v lednu 2010)

Dnes je těžké najít lékaře, který by ve své praxi nevyužil glukokortikoidy. To znamená, že není neobvyklé setkat se s nežádoucími účinky jejich užívání. Jedním z těchto efektů je rozvoj tzv.Iatrogenní Cushingův syndrom” nebo “iatrogenní hyperadrenokorticismus” Pokud tyto pojmy rozlišíme, dostaneme následující definice:

• Hyperadrenokorticismus – stav způsobený chronicky vysokými koncentracemi kortizolu v krvi;
• Cushingův syndrom je soubor klinických a chemických poruch způsobených expozicí nadměrnému množství glukokortikoidů.

Iatrogenní povaha těchto stavů je dána exogenním příjmem glukokortikoidů do organismu během léčby. Zvířata s těžkými nemocemi, u kterých jsou tyto léky jediným prostředkem záchrany, jsou obvykle léčena glukokortikoidy. V takových případech se musí používat nejen intenzivně, ale i dlouhodobě, někdy i měsíce a roky. Není proto divu, že kromě terapeutického účinku bude farmakologický účinek hormonálních léků zahrnovat také abnormality v organismu spojené s chronickou hyperkortizolémií. Proto je projev Cushingova syndromu přirozeným a nevyhnutelným společníkem léčby.

Při užívání glukokortikoidů se zvyšuje jejich koncentrace v krvi, což ovlivňuje hypotalamus a přesvědčuje ho ke snížení produkce hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH). Nízké hladiny CRH zase snižují produkci adenokortikotropního hormonu (ACTH) v hypofýze, což způsobuje, že kůra nadledvin vstoupí do stavu funkčního klidu. Pokud se tento proces časem prodlouží, pak kůra nadledvin atrofuje jako nepotřebná. Po vysazení léku se tedy stav hyperadrenokorticismu změní ve stav hypoadrenokorticismu.

Glukokortikoidy jsou steroidní hormony produkované kůrou nadledvin. Patří mezi ně kortizol, kortizon a kortikosteron. Kortizol je nejaktivnějším hormonem u většiny živočišných druhů. Výchozím materiálem pro chemickou syntézu glukokortikoidů je kyselina cholová, získaná z tkání skotu, nebo steroidní sloučeniny produkované z rostlin čeledi Liliaceae nebo Dioscoreaceae.

Účinky glukokortikoidů jsou v souladu s klinickými rysy iatrogenního hyperadrenokorticismu. Ty hlavní:

• Zvýšený katabolismus a inhibice biosyntézy bílkovin. V důsledku toho se vyvíjí atrofie svalové tkáně.
• Stimulace tvorby glukózy, zvýšená intenzita glukoneogeneze s rozvojem hyperglykémie a hyperinzulinémie.
• Stimulace lipolýzy. V důsledku toho se zvyšuje hladina triglyceridů v krvi a dochází k narušení redistribuce tukové tkáně.
• Potlačení aktivity fibroblastů. Dochází ke ztenčování kůže a zhoršuje se hojení ran.
• Snížené vstřebávání vápníku ve střevě a zvýšené vylučování močí. V souladu s tím je stimulována kostní resorpce.
• Posílení účinku katecholaminů. To stimuluje srdeční činnost a cévní tonus.
• Inhibice sekrece vazopresinu s rozvojem symptomů, jako je polyurie a polydipsie.
• Snížení koncentrace celkového tyroxinu.
• Snížená produkce gonadotropinů. V důsledku toho klesá koncentrace testosteronu a u mužů se vyvíjí atrofie varlat.
• Zpomalení růstu u štěňat a koťat v důsledku snížené sekrece růstového hormonu.

Pravděpodobnost rozvoje symptomů iatrogenního hyperadrenokorticismu závisí na dávce, aktivitě použitého léku a délce léčby. Předpokládá se, že první příznaky se objevují v průměru po 1-2 týdnech léčby. Některé účinky, například polyurie a polydipsie, se však mohou vyvinout při jediném použití léku.

Podle délky účinku se glukokortikoidy dělí na krátkodobě, středně a dlouhodobě působící léky. Nejčastěji se iatrogenní hyperadrenokorticismus rozvíjí po opakovaných injekcích dlouhodobě působících léků. Liší se také svou glukokortikoidní a mineralkortikoidní aktivitou. Aktivita prednisolonu je tedy 4krát silnější než aktivita kortizolu a jeho mineralokortikoidní aktivita je o něco nižší. Dexamethason je 30krát silnější než kortizol a 7krát silnější než prednisolon a nemá žádnou významnou mineralokortikoidní aktivitu. Způsoby dávkování léků jsou velmi variabilní a závisí na onemocnění a individuální citlivosti organismu zvířete.
Stanovení diagnózy iatrogenního hyperadrenokorticismu není obtížné, protože jeho účinek lze očekávat při intenzivní léčbě glukokortikoidy. Klinicky obvykle vidíme klasické známky jako polyurie, polydipsie, polyfagie, zvětšený objem břicha, zhoršení kvality srsti, kožní léze, únava, absence říje a atrofie varlat. V pokročilých případech se mohou vyvinout i kalcifikace, steroidní hepatitida a selhání ledvin s odpovídajícími příznaky.

Ke změnám krevního obrazu dochází během několika hodin po podání glukokortikoidů. Na druhou stranu u některých zvířat chronicky léčených steroidy nemusí docházet k biochemickým změnám. Charakteristické změny v klinickém krevním testu zahrnují stresový leukogram, erytrocytózu a trombocytózu. V biochemické analýze můžeme vidět zvýšení koncentrace glukózy, cholesterolu a jaterních transamináz. Moč vykazuje sníženou hustotu a známky zánětu v důsledku imunosuprese.
K diagnostice hyperadrenokorticismu existuje řada specifických testů, ale v případě jeho iatrogenní formy je většina z nich zbytečná. Pak je zlatým standardem provokativní test s ACTH. Při potvrzení diagnózy máme nízkou bazální koncentraci kortizolu a slabou nebo chybějící odpověď na ACTH stimulaci. Klinicky tedy vidíme klasické známky hyperadrenokorticismu a výsledky ACTH testu jsou v souladu s hypoadrenokorticismem. To je způsobeno atrofií kůry nadledvin, jejíž mechanismus vývoje je diskutován výše.

Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky užívání glukokortikoidů, často postačí léčbu přerušit. Poté se stav postupně normalizuje a příznaky hyperadrenokorticismu mizí. Existují však nuance, které brání stažení drogy. Za prvé, pokud jsou glukokortikoidy náhle vysazeny, může se rozvinout abstinenční syndrom. Klinicky uvidíme příznaky základního onemocnění a poté příznaky hypoadrenokorticismu: zvracení, anorexie, apatie. Za druhé, existuje řada patologií, které vyžadují neustálé podávání glukokortikoidů, a když se lék vysadí, vrátí se příznaky základního onemocnění, se kterým jsme bojovali.

Aby se zabránilo rozvoji abstinenčního syndromu, lék by měl být vysazován postupně. Různí autoři se neshodují na minimálním průběhu užívání steroidů, který nevyžaduje postupné snižování dávky. Kurzy jsou tedy indikovány od 1 do 21 dnů. V každém případě by rozhodnutí mělo být založeno na intenzitě pozorovaných příznaků a počáteční dávce léku. Snížení dávky před vysazením může trvat několik týdnů až měsíc a možná i déle. Je vhodnější snížit nejen dávkování, ale i frekvenci užívání glukokortikoidů na 1krát za 2-3 dny. Nesnižujte dávku o více než ¼ týdně. Je také důležité vzít v úvahu, že během období silného stresu (například nadcházející operace) by měla být dávka zvýšena. Množství glukokortikoidů v posledních fázích snižování dávky by mělo být o něco nižší než fyziologické, aby se postupně stimulovala práce kůry nadledvin.

Pokud se po vysazení glukokortikoidů vrátí příznaky základního onemocnění, existuje možnost jejich nahrazení jiným nehormonálním imunosupresivem, např. Cyklosporinem.
Není-li možné ukončit léčbu glukokortikoidy, je úkolem lékaře minimalizovat škody způsobené jejich užíváním. Zvíře je nutné pravidelně vyšetřovat, měřit krevní tlak, provádět krevní testy, v případě potřeby i rentgenové a ultrazvukové vyšetření. Jakmile jsou zjištěny odchylky, snažíme se je napravit. Inzulínovou terapii využíváme například při hyperglykémii a normalizujeme hladinu elektrolytů v krvi. Při zvýšeném katabolismu bílkovin a u štěňat s retardací růstu je vhodné zavést stravu bohatou na bílkoviny. O možnosti užívání anabolických steroidů se uvažuje i v literatuře.

Iatrogenní hyperadrenokorticimismus ve skutečnosti nelze léčit. Často se musíme smířit s nepříznivými účinky užívání glukokortikoidů, kdy na jejich použití závisí život a pohoda zvířete. Proto je nutné si je nejen pamatovat, ale také informovat majitele zvířete o tom, co může při léčbě očekávat.

Seznam použité literatury:
1. Avrom Caplan, Nicole Fett, Misha Rosenbach atd. Prevence a léčba nežádoucích účinků vyvolaných glukokortikoidy: komplexní přehled. I Am Acad Dermatol, ročník 76, číslo 1, leden 2017
2. Edward C. Feldman, Richard W. Nelson, Claudia E. Reusch, J. Catharine R. Scott-Moncrieff. Endokrinologie psů a koček, vydání 4. 2015
3. Ian M. Adcock, Sharon Mumby. Příručka experimentální farmakologie. Glukokortikoidy, 2016
4. Mark E. Peterson. Diagnostika hiperadrenokorticismu u psů, 2007
5. Peter J. Barnes. Příručka experimentální farmakologie. Glukokortikosteroidy, 2016