Doxycyklin hydrochlorid (6-deoxy-5-oxytetracyklin hydrochlorid) je semisyntetický derivát oxytetracyklinu, širokospektrého antibiotika.
Působí proti většině grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů, včetně těch, které jsou rezistentní na jiná antibiotika (kromě tetracyklinů). Doxycyklin působí na rickettsie, mykoplazmata, patogeny ornitózy, trachom a některé prvoky. Neovlivňuje Pseudomonas aeruginosa, houby, malé a středně velké viry.
Droga se rychle vstřebává v trávicím traktu a pomalu se vylučuje z těla: v závislosti na dávce se terapeutická koncentrace v krvi udržuje 18–24 hod. Dobře proniká do všech tkání, ale špatně do mozkomíšního moku. Většinou se vylučuje ledvinami. Při opakovaných dávkách je možná akumulace léku.
infekce citlivé na tetracyklinová antibiotika. Zvláště indikováno při akutní a chronické bronchitidě, zápalu plic, zánět pohrudnice, infekce močových cest, kapavku, akné.
perorálně pro dospělé a děti starší 8 let. Denní dávka pro dospělé v 1. den léčby je 0,2 g (v 1 dávce nebo 0,1 g v intervalu 12 hodin); v následujících dnech je denní dávka 0,1 g (v 1 dávce). V závažných případech onemocnění je dávka ve všechny dny léčby 0,2 g.
U dětí ve věku 8 až 12 let se lék předepisuje v dávce 4 mg/kg denně v 1. den léčby a 2 mg/kg denně v následujících dnech (u těžké infekce 4 mg/kg denně). , pro děti starší 12 let – dávka pro dospělé.
Při perorálním podávání léku je v závislosti na průběhu a závažnosti onemocnění průběh léčby 7–10 dní.
Aby se zabránilo podráždění žaludeční sliznice, lék se užívá perorálně po jídle s velkým množstvím vody. Neměli byste pít mléko a užívat současně léky obsahující vápník, hořčík, ionty hliníku (chlorid vápenatý, antacida atd.).
Při léčbě kapavky je doxycyklin předepisován pacientům s akutní nekomplikovanou uretritidou v kursové dávce 0,5 g (1. dávka – 0,3 g, následné 2 dávky – 0,1 g každá s intervalem 6 hodin); u komplikovaných forem kapavky se léčebná dávka antibiotika (0,8–0,9 g) rozdělí do 6–7 dávek (0,3 g 1. dávka, 0,1 g v 6hodinových intervalech 5–6 následných dávek) .
přecitlivělost na tetracyklinová antibiotika, těhotenství, věk do 8 let.
Může se objevit možná ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, průjem, glositida, stomatitida, gastritida, proktitida, alergické kožní reakce, Quinckeho edém, fotosenzitivita.
Předepisujte opatrně v případě poruchy funkce jater a ledvin, v přítomnosti leukopenie.
Aby se zabránilo rozvoji kandidózy, doporučuje se současně s doxycyklin-hydrochloridem předepisovat antimykotika.
Pokud se vyskytnou alergické reakce, jsou předepsány desenzibilizační prostředky.
na suchém místě, chráněném před světlem při pokojové teplotě.
Doxycyklin je semisyntetické antibiotikum ze skupiny tetracyklinů a je určeno pro systémové použití.
Mechanismus účinku doxycyklinu
Doxycyklin má bakteriostatický antimikrobiální účinek, který se vyvíjí v důsledku inhibice syntézy proteinů v mikrobiální buňce. Stejně jako jiné tetracykliny lék specificky inhibuje ribozomální podjednotku 30S tím, že brání aminoacyl-tRNA ve vazbě na akceptorové místo komplexu mRNA-ribozom (Mollie C. Shutter, 2021). Je to širokospektrální antibiotikum, protože řada grampozitivních a gramnegativních bakterií, spirochety, leptospiry, rickettsie, mykoplazmata, chlamydie (včetně původců ornitózy, psitakózy, trachomu), klostridie, bakteroidy a někteří prvoci jsou citlivé na to (Farmaceutická encyklopedie).
Uvolňovací formy doxycyklinu
Doxycyklin je lék užívaný perorálně. Proto je dostupný ve formě kapslí a dispergovatelných tablet.
Indikace pro použití doxycyklinu
Doxycyklin je předepsán pro (pokyny Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny):
- pneumonie způsobená citlivými kmeny Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae;
- chronická bronchitida, sinusitida;
- infekce močového systému, pokud jsou způsobeny citlivými kmeny druhů Klebsiella, Enterobacter, jakož i bakteriemi Escherichia coli, Streptococcus faecalis;
- pohlavně přenosná infekční onemocnění: chlamydie (nekomplikované uretrální a endocervikální infekce a rektální infekce), negonokoková uretritida způsobená Ureaplasma urealyticum, chancroid, inguinální granulom, granuloma venereum;
- kapavka a syfilis;
- kožní infekce: akné, pokud je nutná antibiotická terapie;
- oftalmické infekce způsobené gonokoky, stafylokoky a Haemophilus influenza;
- trachom a paratrachom;
- rickettsiové infekce: horečka skalnatých hor, skupina tyfu, Q horečka, endokarditida způsobená Coxiellou, klíšťová horečka;
- psitakóza, brucelóza (při použití v kombinaci se streptomycinem);
- cholera;
- dýmějový mor;
- epidemická recidivující horečka;
- recidivující horečka přenášená klíšťaty;
- tularémie;
- melioidóza;
- tropická malárie (v přítomnosti rezistence na chlorochin);
- akutní střevní amebiáza (při použití v kombinaci s amoebicidem).
Doxycyklin hydrochlorid může být zvažován jako alternativní lék na leptospirózu, plynovou gangrénu a tetanus.
Doxycyklin hydrochlorid je indikován k prevenci (pokyny Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny):
- japonská říční horečka;
- cestovatelský průjem (způsobený enterotoxickou Escherihia coli);
- leptospiróza;
- malárie. Prevence malárie by měla být prováděna v souladu se současnou místní praxí kvůli možnosti rozvoje rezistence.
V klinické praxi se doxycyklin používá také jako adjuvantní léčivo při léčbě pacientů s nemocemi, jako jsou (Pharmaceutical Encyclopedia):
- těžké akné;
- yersinióza;
- aktinomykóza;
- Lymeská nemoc.
Světové zkušenosti s užíváním doxycyklinu
Recidivující aftózní stomatitida
Rekurentní aftózní stomatitida (RAS), známá také jako recidivující aftózní vřed, je nejčastějším onemocněním sliznice dutiny ústní, které postihuje přibližně 5–25 % běžné populace. ASD je charakterizována recidivujícími bolestivými vředy lokalizovanými primárně na nekeratinizující ústní sliznici. Klinicky se ASD projevuje v jedné ze tří forem: minor, major a herpetiformis. Menší forma je nejčastějším typem (představuje 85 % všech RAS) a klinicky se projevuje jako bolestivý kulatý nebo oválný vřed o velikosti menší než 1 cm s šedobílou pseudomembránou obklopenou erytematózním halo. Léze se obvykle spontánně hojí během 7–10 dnů bez jizev. U většiny postižených pacientů se obvykle vyvine více než jeden vřed v každé epizodě a zažije několik epizod ročně.
Ačkoli tato porucha spontánně odezní, ASD může způsobit silnou bolest, úzkost a potíže s jídlem a mluvením, což negativně ovlivňuje kvalitu života pacientů, zejména u pacientů s vysokou frekvencí opakujících se záchvatů. Vzhledem k nejasné etiologii je léčba ASD poměrně složitá, specifická terapie není dosud vyvinuta, proto se používají různé metody, včetně antibiotické terapie.
Tetracykliny se již dlouho používají k léčbě pacientů s ASD. Kromě antibakteriálních vlastností mají tyto léky antikolagenázový a protizánětlivý účinek, což vysvětluje jejich terapeutický účinek při léčbě pacientů s ASD. Bylo popsáno, že doxycyklin má silnější protizánětlivé a antikolagenázové vlastnosti než jiné tetracykliny. Zejména účinně potlačuje produkci prostaglandinů a aktivitu leukocytů, inhibuje želatinolytické účinky kolagenáz a inhibuje kolagenázu matricové metaloproteinázy (MMP), intersticiální kolagenázu, o níž se předpokládá, že hraje důležitou roli při destrukci tkání u ASD.
Pro potvrzení účinnosti byl proveden systematický přezkum studií. Metaanalýza zjistila, že jedna dávka doxycyklinu byla účinná při snižování závažnosti symptomů ASD, snižování intenzity bolesti a urychlení doby hojení (Sadeq Ali Al Maweri, 2020).
Doxycyklin pro parazitární onemocnění
Onchocerciáza je parazitární onemocnění způsobené vláknitým nematodem (škrkavkou) Onchocerca volvulus. Toto onemocnění je jednou z hlavních infekčních příčin slepoty v endemických oblastech. Existuje doporučení používat doxycyklin v kombinaci s ivermektinem k léčbě pacientů s onchocerciázou.
Doxycyklin je antibiotikum, které se zaměřuje na mikroorganismy Wolbachia, které jsou kritické pro přežití dospělých onchocerci (makrofilaricid): 6týdenní kúra doxycyklinu může vyčerpat Wolbachii a makrofilaricidní a sterilizační aktivitu samic červů Onchocerca.
Pro potvrzení účinnosti této kombinace byly provedeny studie v endemických oblastech Kamerunu, Ghany a Libérie. Bylo zjištěno, že po kúře kombinované léčby se stav pacientů s poškozením oka ve stadiu iridocyklitidy nebo tečkovité keratitidy výrazně zlepšuje. Zároveň při přítomnosti atrofie zrakového nervu, chorioretinitidy nebo sklerotizující keratitidy již tento léčebný režim nemá pozitivní efekt (Ayokunle T Abegunde, 2016).
Doxycyklin pro eradikaci Helicobacter pylori
Vzhledem k tomu, že rezistence Helicobacter pylori se v mnoha zemích po celém světě velmi rychle rozvíjí, jsou k jejímu vymýcení zapotřebí nové léčebné režimy. Pacienti, kteří jsou alergičtí na penicilin, nemohou užívat amoxicilin a potřebují náhradu. V roce 1992 byl doxycyklin poprvé prokázán jako účinný lék proti H. pylori. Podle některých autorů je u dětí míra eradikace při 2015. linii čtyřkombinace včetně doxycyklinu vyšší než u XNUMX. linie trojkombinace. Nedávno byla jako terapie třetí linie s nízkou eradikační účinností testována kombinace esomeprazolu, levofloxacinu a doxycyklinu, která byla poněkud zesílena probiotiky (Paoluzi O.A., XNUMX).
Metaanalýza potvrdila účinnost doxycyklinu při eradikaci H. pylori. Léčebné režimy obsahující doxycyklin měly stejnou eradikační účinnost jako režimy s tetracyklinem, vyšší než režimy bez tetracyklinových antibiotik. Dle získaných dat lze jako alternativní možnost terapie u rezistence na léky první volby uvažovat o vysokodávkované trojité, čtyřnásobné nebo i duální terapii s režimy s obsahem doxycyklinu (Niv Y., 2016).
Doxycyklin pro léčbu pacientů s pohlavně přenosnými chorobami
Lymphogranuloma venereum (LG) je jednou z příčin proktitidy u mužů, kteří mají sex s muži. VLH je způsobena sérovary L1–L3 Chlamydia trachomatis, které se po inokulaci sliznice šíří přes podložní tkáně do regionálních lymfatických uzlin. Tento infekční proces je odlišný od chlamydiových infekcí způsobených sérovary A-K C. trachomatis, které jsou omezeny na sliznici. Symptomatická proktitida je syndrom často pozorovaný u LGV a dalších sexuálně přenosných infekcí. Exsudativní proktitida byla často zaznamenána během rektoskopie u pacientů s rektální LPH.
Srovnávací studie publikovaná v roce 1957 poskytla časné důkazy o účinnosti tetracyklinů při zkrácení doby trvání LPH při podávání po dobu 14 dnů. Některá národní a regionální doporučení nyní doporučují použití doxycyklinu (100 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů) jako léčbu první volby pro rektální LPH. Hluboká povaha infekce VLH je jedním z důvodů pro tak dlouhé trvání léčby. V prospektivní test-retest studii k posouzení odpovědi na terapii byla rektální chlamydiová RNA detekovatelná do 21 dnů od zahájení léčby doxycyklinem. Tato zjištění podporují potřebu delší léčby (Charussri Leeyaphan, 16).
Hepatotoxicita doxycyklinu
Doxycyklin vzácně způsobuje lékem indukované poškození jater, které se může rozvinout během 1–2 týdnů po zahájení léčby, někdy s anamnézou předchozího podávání léku bez jakéhokoli poškození. Vzor postižení se liší od hepatocelulárního po cholestatický a je pravděpodobně nejčastěji smíšený. Nástup je často akutní a může být doprovázen příznaky přecitlivělosti, jako je horečka, vyrážka a eozinofilie (DRESS syndrom). Zotavení je obvykle rychlé a dokončeno během 4–6 týdnů. U perorálního doxycyklinu však byly hlášeny případy závažného a dlouhodobého cholestatického poškození jater. Autoimunitní hepatitida, která byla popsána v souvislosti s minocyklinem, nebyla spojena s doxycyklinem, navzdory podobné chemické struktuře, podobným indikacím a užívání drog. To může být způsobeno tím, že doxycyklin se při dlouhodobém užívání používá méně často a v nižších dávkách. Intravenózní podání vysokých dávek doxycyklinu může způsobit akutní ztučnění jater typické pro intravenózní podání tetracyklinu, zejména u citlivých pacientů, jako jsou těhotné ženy. Tento typ poškození jater vyvolaného léky je však poměrně vzácný. Z těchto důvodů by však délka a dávka parenterální léčby doxycyklinem měla být minimalizována.
Příčina idiosynkratického poškození jater spojeného s doxycyklinem není známa, ale několik znaků (krátká doba latence, relaps s opakovanou expozicí) naznačuje imunoalergickou etiologii. Lékové poškození jater je někdy spojeno s nosičstvím alely HLA-B* 35:01.
Zotavení po vysazení doxycyklinu je obvykle rychlé, ale v případech těžké cholestázy může být zapotřebí období 2–6 měsíců. Nebyly hlášeny žádné případy akutního selhání jater v důsledku doxycyklinu, ale vzácné případy syndromu mizejících žlučovodů byly spojeny s jeho užíváním (LiverTox, 2019).
Doxycyklin a laktace
Řada recenzí a pokynů Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny uvádí, že tetracykliny jsou během kojení kontraindikovány z důvodu možného zbarvení skloviny zubů kojenců nebo ukládání tetracyklinů v kostech. Pečlivý přehled dostupné literatury však ukazuje, že krátkodobé užívání doxycyklinu během kojení pravděpodobně nepoškodí, protože jeho hladiny v mateřském mléce jsou nízké a vápník v mateřském mléce brání jeho vstřebávání z trávicího traktu kojence.
Považuje se za přijatelné předepisovat doxycyklin dětem mladším 8 let v kursech trvajících až 21 dní. Jako teoretické preventivní opatření je třeba se během kojení vyhnout dlouhodobým (>21 dnů) nebo opakovaným kúrám.
Po jednorázové perorální dávce 100 mg nebo 200 mg doxycyklinu byly maximální hladiny v mléce pozorovány mezi 2 a 4 hodinami po podání. Průměrné maximální koncentrace v mléce byly 0,96 mg/l (100 mg) a 1,8 mg/l (200 mg). Dochází k určité akumulaci přibližně na 3,6 mg/l při dávkách 100 mg 2krát denně po dobu 5 dnů.
Vezmeme-li v úvahu průměrné maximální a minimální hladiny doxycyklinu v mateřském mléce, odhadovaný průměrný příjem pro výhradně kojené dítě by byl asi 6 % mateřské dávky upravené podle tělesné hmotnosti (LactMed, 2021).
Doxycyklin v pediatrické praxi
Existují doporučení pro předepisování doxycyklinu dětem starším 8 let, pokud:
- rickettsióza;
- mykoplazmatická pneumonie;
- psitakóza;
- lymfogranuloma venereum a inguinální granulom;
- recidivující horečka;
- chancre;
- mor;
- tularémie;
- bartonelóza;
- bruselóza;
- onemocnění způsobená Vibrio comma a Vibrio fetus.
Doxycyklin je indikován pro děti do 8 let pro těžké, život ohrožující stavy (např. antrax a postexpoziční profylaxe inhalačního antraxu).
Doporučená dávka pro pacienty starší 8 let s tělesnou hmotností 45 kg nebo méně je 4,4 mg/kg tělesné hmotnosti rozdělená do dvou dávek první den léčby, po nichž následuje 2,2 mg/kg tělesné hmotnosti 1 nebo 2 jednou denně v následujících dnech . Pro léčbu pacientů se zvláště nebezpečnými infekcemi je doporučená dávka doxycyklinu do 4,4 mg/kg tělesné hmotnosti. U dětí vážících více než 45 kg lze dávku použít jako u dospělých. Při předepisování doxycyklinu je třeba vzít v úvahu, že jeho užívání může vést k zabarvení stálých zubů (Melloni C., 2017) nebo hypoplazii skloviny (Desirée Sutton, 2019).
Je však důležité vzít v úvahu, že podle pokynů Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny je zakázáno používat doxycyklin u dětí mladších 12 let, takže nutnost a vhodnost jeho použití u dětí musí být posuzovat individuálně.
Doxycyklin: závěr
Doxycyklin je antibakteriální lék, který lze použít jako lék první volby u zvláště nebezpečných nebo těžkých endemických infekcí i jako rezervní lék u běžných onemocnění bakteriální povahy, pokud jejich původce vykazuje rezistenci k lékům první volby.
Klinické studie ukázaly, že používání antibiotik k prevenci STI může snížit infekce, jako jsou chlamydie, syfilis a kapavka. Někteří výzkumníci se však obávají, že taková strategie přispěje ke zvýšení rezistence na antibiotika. Článek vyšel v Nature.
Lékař infekčních chorob Jean-Michel Molina z pařížské univerzity vedl první pokus doxycyklinová postexpoziční profylaxe (DoxyPEP), jejíž výsledky byly zveřejněny v roce 2018. Užívání antibiotik vedlo k 70% snížení výskytu chlamydií a 73% snížení výskytu syfilis. Výskyt kapavky se významně nesnížil.
Průběžné výsledky další studie, DoxyPEP, byly prezentovány na Mezinárodní konferenci o AIDS v Montrealu na konci července tohoto roku. Tato studie byla předčasně zastavena, protože užívání doxycyklinu po nechráněném sexu bylo velmi účinné při snižování STI. Infekce chlamydiemi a syfilisem klesly o 70 % a kapavka o 55 %. Studie zahrnovala MSM a transgender ženy žijící s HIV nebo užívající PrEP.
Různé názory
Minulý měsíc ministerstvo veřejného zdraví v San Franciscu doporučilo, aby lidé s vysokým rizikem infekce užívali DoxyPEP po nechráněném sexu, aby se zabránilo nakažení bakteriálními STI.
Lékař zabývající se sexuálním zdravím Manik Kohli říká, že je zapotřebí více údajů, aby se ukázalo, zda DoxyPEP způsobuje rezistenci na antibiotika.
Agentura pro zdravotní bezpečnost Spojeného království a Britská asociace pro sexuální zdraví a HIV nepodporují strategii DoxyPEP pro prevenci syfilis nebo chlamydií kvůli nedostatku údajů o antimikrobiální rezistenci.
Obavy
Chris Kenyon, mikrobiolog z Institutu medicíny v Antverpách v Belgii, říká, že používání doxycyklinu k prevenci infekcí dramaticky zvyšuje vystavení člověka antibiotiku, což by mohlo vést k rezistenci. Ve studii DoxyPEP někteří účastníci užívali více než 20 dávek doxycyklinu každý měsíc. Kenyon nazval toto množství antibiotik „astronomické“.
Doxycyklin je “kritické” antibiotikum pro léčbu jiných onemocnění, včetně infekcí Staphylococcus aureus a bakteriální pneumonie, řekl Kenyon. Rezistence bakterií způsobujících tyto infekce na antibiotika může omezit možnosti léčby.
Vědec také poznamenal, že poskytovatelé zdravotní péče by měli být opatrní při předepisování antibiotik jako preventivní léčby, zejména u mužů, kteří mají sex s muži (MSM). Jsou klíčovou skupinou populace, u které může vzniknout rezistence na doxycyklin z důvodu jejich intenzivního užívání v důsledku častého střídání sexuálních partnerů. Prostitutky jsou další skupinou s anamnézou antimikrobiální rezistence.
Kenyon je skeptický, že DoxyPEP sníží míru STI, která může zůstat tvrdošíjně vysoká i po rozsáhlých intervencích. Koncem 1990. let XNUMX. století masová léčebná kampaň s azithromycinem, která měla ukončit epidemii syfilis ve Vancouveru, zpočátku snížila míru, ale brzy opět vzrostla.
Kapavka
U kapavky se již vyvinula rezistence na antibiotika třídy tetracyklinů, včetně doxycyklinu. Ve Spojených státech je asi 25 % případů kapavky způsobeno bakteriemi rezistentními na tetracyklin. V Evropě je úroveň odolnosti vyšší. Studie uvádějí míru blízko 60 % nebo 70 %.
Jiné infekce
Určení, zda DoxyPEP vede k rezistenci u syfilis a chlamydií, může trvat roky, řekl Molina. Lékařka pro infekční onemocnění Luetkemeyer a její kolegové odebrali vzorky výtěrů a stolice, aby zjistili, zda lidé užívající doxycyklin jako profylaxi mění mikroorganismy v jejich střevech a zvyšují odolnost vůči antibiotikům. Tyto výsledky budou prezentovány na konferenci v únoru 2023.
