Pro stanovení minimální toxické dávky isoniazidu u psů charakterizujte klinické příznaky a výsledky u psů po požití isoniazidu a určete, zda intravenózní pyridoxin chrání před smrtí u psů s otravou isoniazidem.
Pohled
Retrospektivní série případů
Zvířata
137 psů s otravou isoniazidem
Dění
Elektronické databáze American Society for the Prevention of Cruelty (ASPCA) a Animal Poison Control Center (APCC) byly prohledávány od ledna 2004 do prosince 2014 s cílem identifikovat psy s otravou isoniazidem. Pro každého identifikovaného psa byly z lékařského záznamu extrahovány informace o pohlaví, plemeni, věku, odhadované dávce spotřebovaného isoniazidu, klinických příznacích, léčbě a výsledku. Pokud nebyly k dispozici potřebné údaje, byl následně navázán kontakt mezi majiteli či lékaři primáře kliniky.
výsledky
Klinické příznaky otravy isoniazidem byly pozorovány u 134 ze 137 (98 %) psů a zahrnovaly záchvaty (n = 104), příznaky centrálního nervového systému bez záchvatů (94), gastrointestinální (41), kardiovaskulární (19), urogenitální (4), a respirační (1) poruchy. Z 87 psů, jejichž výsledek byl znám, 61 přežilo, 18 zemřelo a 8 bylo utraceno. Pravděpodobnost přežití byla pozitivně spojena s tělesnou hmotností a intravenózním podáním pyridoxinu a negativně spojena s dávkou zkonzumovaného isoniazidu a přítomností záchvatů. Psi, kteří dostávali pyridoxin nitrožilně, měli 29krát vyšší pravděpodobnost přežití než psi, kteří pyridoxin nitrožilně nedostali.
Závěr a klinický význam
Výsledky ukázaly, že pro dosažení úspěšného výsledku je nezbytná rychlá diagnostika otravy isoniazidem a adekvátní léčba postižených psů pyridoxinem a další podpůrná opatření.
úvod
Isoniazid (hydrazid kyseliny isonikotinové) je běžně používané antimykobakteriální činidlo první linie používané k léčbě tuberkulózy u lidí a jiných zvířat. 1–4 Ačkoli je tuberkulóza ve vyspělých zemích vzácná (v roce 9421 bylo ve Spojených státech hlášeno pouze 2014 5 případů tuberkulózy 6 ), použití isoniazidu s jeho nízkou bezpečnostní hranicí vystavuje domácí zvířata riziku náhodné konzumace. U lidských pacientů a psů, kteří náhodně požijí nebo předávkují isoniazid, může dojít k akutní, život ohrožující otravě. 9–XNUMX Isoniazid inhibuje syntézu buněčné stěny Mycobacterium tuberculosis inhibicí syntézy lipidů a DNA.
U lidských pacientů je isoniazid po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbován z gastrointestinálního traktu. Během 1-2 hodin po konzumaci prochází významným metabolismem prvního průchodu játry. Isoniazid se v plazmě špatně váže na proteiny (přibližně 10 %), má malý distribuční objem a snadno proniká do centrálního nervového systému a mozkomíšního moku. 10,11 U lidí závisí poločas isoniazidu na schopnosti pacienta acetylovat; Poločas je 1-2 hodiny u jedinců s rychlou acetylací a 2-5 hodin u jedinců s pomalou acetylací. 10–12
Psi jsou schopni pomalé acetylace kvůli nedostatku enzymu N-acetyltransferázy 2.13 U psů je poločas isoniazidu 2 až 5 hodin a nepřítomnost N-acetyltransferázy 2 zvyšuje riziko isoniazidem indukovaných neurologických onemocnění. a jaterní toxikóza. 13 U lidských pacientů se přibližně 50%-70% isoniazidu vylučuje v nezměněné podobě nebo jako metabolity močí do 24 hodin po podání. 10,11 U psů i u lidí se klinické příznaky otravy isoniazidem obvykle objevují během 30 až 60 minut po požití a jsou charakterizovány rekurentními tonicko-klonickými záchvaty po snížení koncentrace GABA (inhibiční neurotransmiter) a zvýšení koncentrace kyseliny glutamové. v centrálním nervovém systému.. 6,14,15
Vysoké toxické dávky isoniazidu jsou spojeny se stavem známým jako klasická triáda, která zahrnuje záchvaty, které jsou refrakterní na konvenční léčbu, laktátovou acidózu a kóma. Pacienti s příznaky této klasické triády mohou bez včasné diagnózy a vhodné léčby zemřít. 8,9,14,15 Veterinární literatura obsahuje zprávy o náhodné 16 a experimentální 15 otravě isoniazidem u psů. Ve zprávě 6 z 27 psů s náhodnou otravou isoniazidem se množství zkonzumovaného isoniazidu pohybovalo od 22 do 270 mg/kg. Klinické příznaky u těchto psů se vyvinuly během 30 minut až 2 hodin po konzumaci isoniazidu, přičemž nejčastěji pozorovaným příznakem byly tonicko-klonické záchvaty následované stuporem.6 Mezi psy, u kterých se v této studii vyvinuly záchvaty,6 byla nejnižší konzumovaná dávka izoniazidu 37 mg/kg.
V pilotní studii 16 byla nejnižší trvalá letální dávka isoniazidu u psů 75 mg/kg, přičemž záchvaty a smrt nastávaly přibližně 1 až 2 hodiny po požití isoniazidu. V jiné experimentální studii mělo intravenózní podání pyridoxinu, antidota pro psy otrávené isoniazidem, na dávce závislý ochranný účinek proti záchvatům a smrti; psi, kterým byl podáván pyridoxin v dávce ekvivalentní spotřebované dávce isoniazidu (tj. poměr pyridoxinu k isoniazidu 15:1), přežili. Přestože otrava isoniazidem byla popsána u psů po náhodném 1 a experimentálním 16, 15,16 požití isoniazidu, je k dispozici jen málo informací o minimální toxické dávce tohoto léku u psů nebo údajů o pohlaví, plemeni, věku, klinických příznacích, léčbě a výsledek u velkého počtu psů s náhodnou otravou isoniazidem.
Diskuse
V této studii byl vývoj záchvatů významným prediktorem výsledku; 36 ze 104 (35 %) psů, u kterých se objevily záchvaty, zemřelo nebo bylo utraceno, zatímco všech 28 psů, u kterých se záchvaty nevyvinuly, přežilo. Navíc psi, u kterých se rozvinuly záchvaty a byli léčeni intravenózním pyridoxinem, měli 29krát vyšší pravděpodobnost přežití ve srovnání se psy, u kterých se vyvinuly záchvaty a nebyli léčeni pyridoxinem. Tyto údaje podporují výsledky jiných studií 15,16, ve kterých byl intravenózní pyridoxin účinným protijedem na otravu isoniazidem u klinicky nemocných psů a potkanů.
Užívání isoniazidu vede k hyperexcitabilitě centrálního nervového systému v důsledku snížených koncentrací GABA po inhibici pyridoxinu a zvýšené eliminaci. Isoniazid ovlivňuje metabolismus pyridoxinu. Váže se na pyridoxal-5-fosfát, aktivní formu pyridoxinu, tvoří isonikotinhydrazid, který se snadno vylučuje močí a vede ke snížení množství pyridoxinu. Deriváty isoniazidu také inhibují pyridoxalfosfokinázu, která je důležitým enzymem v metabolismu pyridoxinu na pyridoxal-5-fosfát. Pyridoxal-5-fosfát je důležitým kofaktorem dekarboxylázy kyseliny glutamové, která je zodpovědná za syntézu GABA z kyseliny glutamové. 14 Snížení množství pyridoxal-5-fosfátu v důsledku zvýšeného vylučování nebo v důsledku inhibice jeho produkce tedy snižuje syntézu GABA. Obecně platí, že toxický mechanismus isoniazidu a jeho derivátů způsobuje snížení koncentrace GABA a tím způsobuje excitaci centrálního nervového systému, což může vést k život ohrožujícím záchvatům
. Kromě toho, že způsobuje symptomy centrálního nervového systému, hraje isoniazid a jeho hlavní deriváty roli také v dalších klinických syndromech u psů i lidí, jako je snížený metabolismus laktátu, mírná samolimitující hepatotoxikóza a rhabdomyolýza. 15,17–20 Metabolická acidóza a hyperlaktatémie jsou běžné následky otravy isoniazidem a předpokládá se, že jsou způsobeny jak záchvatovou aktivitou, tak nepřímou inhibicí přeměny laktátu na pyruvát játry. 14,18 V této studii byly záchvaty a smrt hlášeny u psů, kteří konzumovali nejnižší dávku isoniazidu, 19.8 a 29.4 mg/kg, v daném pořadí.
Vzhledem k závažnosti klinických příznaků, vysoké pravděpodobnosti záchvatů a špatné prognóze spojené se symptomy záchvatového typu by měli psi se známým nebo suspektním požitím isoniazidu v dávkách ≥ 20 mg/kg nebo ti, kteří měli významné klinické příznaky toxikózy okamžitě léčit antidotem, pyridoxinem. U psů s otravou isoniazidem by měl být pyridoxin zředěn na 5-10% roztok a podáván intravenózně po dobu 30-60 minut v dávce ekvivalentní množství zkonzumovaného isoniazidu v gramech na gram 6,8,16,21 –23 nebo pokud není množství zkonzumovaného isoniazidu známo, počínaje dávkou 70 mg/kg. 6,14
Pyridoxin má široké hranice bezpečnosti, ale u lidí, potkanů a psů byly hlášeny vzácné vedlejší účinky, jako je periferní neuropatie spojená s nadměrným podáváním pyridoxinu. 25-27 U psů je perorální podávání pyridoxinu 200 mg/kg/den po dobu 40 dnů spojeno s ataxií a svalovou slabostí. 26 Psi s akutní otravou isoniazidem však nevyžadují dlouhodobou léčbu pyridoxinem a rizika nežádoucích účinků vyvolaných pyridoxinem u těchto psů jsou obecně považována za minimální. Kromě léčby pyridoxinem by psi s akutní otravou isoniazidem měli dostat vhodnou dekontaminaci, podpůrnou péči a sledování.
Dekontaminace zvracením by měla být provedena pouze do jedné hodiny po požití isoniazidu nebo u pacientů, u kterých je použití isoniazidu známo nebo silně podezřelé, ale u nichž se dosud nevyvinuly klinické příznaky toxikózy. U symptomatických pacientů by nemělo být vyvoláváno zvracení kvůli riziku aspirace žaludečního obsahu a možnému vyvolání záchvatové aktivity. Dalším způsobem dekontaminace je výplach žaludku u anestezovaného pacienta s chráněnými dýchacími cestami. Perorální podání aktivního uhlí s laxativy snižuje absorpci isoniazidu u lidí, potkanů a králíků, pokud je podán do hodiny po požití isoniazidu 28,29 a může mít podobný účinek u psů. Dekontaminace nebo orální podání aktivního uhlí bylo provedeno pouze u malého počtu psů hodnocených v naší studii, protože většina psů měla zhoršenou neurologickou funkci a rizika spojená s takovou léčbou byla považována za příliš velká.
Podpůrná péče může zahrnovat tekutinovou terapii, antiemetika (k prevenci sekundární aspirační pneumonie), termoregulační opatření a ošetřovatelskou péči. Intravenózní podání tekutin je důležité pro psy s klinickými příznaky toxicity isoniazidu, protože mají často hypertermii, dysfunkci centrálního nervového systému, která brání perorálnímu podání tekutin, jsou hemodynamicky nestabilní v době diagnózy a často mají metabolickou acidózu a hyperalaktatemii.
Cílem tekutinové terapie je zabránit dehydrataci, léčit hypotenzi, zlepšit perfuzi a potenciálně zvýšit vylučování isoniazidu močí. Tekutinová terapie by měla být pro každého pacienta individuální na základě hemodynamických parametrů, jako je krevní tlak, koncentrace kyseliny mléčné, kvalita pulzu, doba doplňování kapilár a srdeční frekvence. Monitorování kriticky nemocných pacientů s intoxikací isoniazidem by mělo zahrnovat časté hodnocení krevního tlaku, EKG a dalších kardiálních, neurologických a respiračních parametrů. Pro posouzení acidobazického stavu pacienta, okysličení a ventilační funkce by měla být provedena analýza krevních plynů.
U psů jsou základním kamenem otravy isoniazidem záchvaty, které jsou refrakterní na tradiční antikonvulziva. Záchvaty vyvolané izoniazidem je obtížné kontrolovat, protože většina veterinárních nemocnic nemá pyridoxin skladem a nemocná zvířata mohou vyžadovat kontinuální infuze propofolu nebo jiných anestetik ke kontrole záchvatů, dokud není podán pyridoxin. Tradiční antikonvulziva jako diazepam, midazolam, levetiracetam a fenobarbital by se měla používat v kombinaci s pyridoxinem, protože synergicky zlepšují funkci GABA v centrálním nervovém systému. 15 Ačkoli jsou tato antikonvulziva veterinárním lékařům snadno dostupná, musí být podávána v kombinaci s pyridoxinem, protože samostatně nezabraňují záchvatům vyvolaným izoniaázou ani je nesnižují. Pyridoxin je protijed při otravě isoniazidem a je nezbytný pro úspěšnou léčbu a léčbu vážně nemocných pacientů.
. Výsledky jedné studie 15 ukázaly, že intravenózní diazepam (1 mg/kg) v kombinaci s pyridoxinem v množství rovnajícím se množství zkonzumovaného isoniazidu poskytuje synergickou ochranu proti záchvatům a smrti, zatímco pyridoxin samotný předchází smrti, ale záchvaty neodstraňuje. V této studii 15 intravenózní diazepam samotný nestačil k prevenci nebo zastavení isoniazidem indukovaných záchvatů ve všech hodnocených dávkách, ale poskytoval určitou ochranu proti smrti v dávce 6 mg/kg; tato dávka však byla spojena se závažným útlumem centrálního nervového systému (např. respirační depresí a komatem).
Mnoha psům hodnoceným v této studii byl předepsán benzodiazepin následovaný barbiturátem (typicky fenobarbitalem) ke kontrole záchvatů s malým přínosem. Když pyridoxin nebyl snadno dostupný, použití propofolu nebo isofluranu k navození a udržení anestezie bylo někdy úspěšné ve snížení nebo odstranění záchvatů vyvolaných izoniazidem u některých psů.
Mnoho psů s otravou isoniazidem hodnocených v této studii mělo abnormálně vysoké aktivity alaninaminotransferázy a alkalické fosfatázy naznačující hepatopatii, nálezy, které byly podobné jako v jiných studiích u psů 6 a lidských pacientů 8 s otravou isoniazidem. Předpokládá se, že izoniazid způsobuje oxidační stres, mitochondriální dysfunkci a apoptózu, což vede k hepatopatii. 19 Hepatotoxicita isoniazidu u jakéhokoli druhu nebo jedince závisí na aktivitě NAT2 a cytochromu P450 2E1, dvou primárních enzymů odpovědných za metabolizaci tohoto léku.19 Psi přirozeně postrádají NAT2, který je zodpovědný za metabolismus isoniazidu na acetylisoniazid a acetylaci toxického acetylhydrazinu na netoxický diacetylhydrazin . Předpokládá se, že deplece glutathionu je spojena s rozvojem oxidačního stresu a podávání prekurzorů glutathionu, jako je N-acetylcystein a dalších hepatoprotektorů, jako je S-adenosylmethionin, může být indikováno u pacientů s těžkou hepatopatií.
U většiny pacientů je hepatopatie vyvolaná izoniazidem mírná, sama odeznívá a obvykle vymizí během 6-7 dnů po požití léku. 19 Navzdory tomu by měla být u všech pacientů s otravou isoniazidem pravidelně monitorována aktivita jaterních enzymů, dokud se hladiny enzymové aktivity nevrátí k normálu. U psů s abnormálně zvýšenými aktivitami jaterních enzymů hodnocenými v této studii nebyly hlášeny žádné klinicky významné účinky a někteří psi byli léčeni S-adenosylmethioninem, jehož klinický přínos nebyl znám.
Někteří pacienti s otravou isoniazidem mohou mít prospěch z hemodialýzy. Přestože hemodialýza byla úspěšně použita k léčbě lidských pacientů s otravou isoniazidem, 30,31 pokud je nám známo, použití hemodialýzy k léčbě veterinárních pacientů s otravou isoniazidem nebylo popsáno. Rutinní použití hemodialýzy k léčbě pacientů s otravou isoniazidem však nemusí být nutné kvůli krátkému poločasu rozpadu léku a dostupnosti účinného antidota (pyridoxinu).
Pacienti s otravou isoniazidem by měli být také sledováni na přítomnost rhabdomyolýzy, což je stav, který, i když vzácný, byl hlášen u lidí i psů s otravou isoniazidem. 17,19 U 17měsíčního rotvajlera došlo k akutnímu poškození ledvin v důsledku rhabdomyolýzy po delší době záchvatů způsobených otravou isoniazidem.17 Autoři této zprávy XNUMX se domnívají, že uvolnění myoglobinu po prodloužené záchvatové aktivitě vedlo k akutní nekróze a poškození ledvinových tubulů. Rabdomyolýza vyvolaná záchvaty, i když je vzácná, může způsobit akutní poškození ledvin a měla by být na seznamu diferenciální diagnózy u každého pacienta, u kterého došlo k významnému zvýšení aktivity kreatinkinázy a myoglobinurie po prodloužené aktivitě záchvatů.
